Hyperglycemia in pregnancy. : Diagnostics, biomarkers, follow-up, and monitoring of glycemic control

Abstract

Diabetes mellitus er blant de største globale folkehelseutfordringene i vår tid. Hyperglykemi affiserer ett av seks svangerskap og svangerskapsdiabetes (SVD) er den vanligste årsak. Gravide med hyperglykemi har økt risiko for de fleste svangerskapskomplikasjoner og kvinner med SVD har en tidoblet risiko for å utvikle diabetes mellitus type 2. Barn født av mødre med diabetes i svangerskapet har økt risiko for overvekt og diabetes. Det er kjent at god glykemisk kontroll reduserer risiko for både mor og barn, på kort og lang sikt. I dag benyttes HbA1c som markør på glykemisk kontroll, selv om metoden har kjente svakheter i svangerskap.

Glykert albumin (GA) gjenspeiler blodsukkeret siste 2–3 uker. I Asia er bruken av GA utbredt, og GA er anbefalt brukt hos gravide. Ved Stavanger universitetssjukehus (SUS) er det utviklet en ny analysemetode for GA basert på væske kromatografi-massespektrometri (LC-MS/MS).

Mål for denne avhandlingen var: å etablere referanseområdet for GA hos friske gravide ved LC-MS/MS; evaluere bruk av GA og HbA1c i diagnostikk av SVD; undersøke forekomsten av SVD etter ulike retningslinjer; undersøke norske kvinners erfaringer med oppfølging av SVD; kartlegge assosiasjonen mellom GA og kontinuerlig vevsglukose (CGM) data hos gravide med pre-gestasjonell diabetes; og studere GA og HbA1c i monitorering av glykemisk kontroll ved bruk av CGM data som referanse. Doktorgradsarbeidet inkluderer tre kliniske studier utført ved SUS i perioden 2016–2020, kvantitative og kvalitative studiedesign er benyttet.

Referanseintervallet for GA i svangerskap ble etablert. Vi fant en tredobling i forekomst av SVD, men når vi sammenlignet forekomsten etter nye og gamle diagnostiske kriterier, var det en liten nedgang. Verken GA eller HbA1c egnet seg i diagnostikk av SVD. De fleste kvinnene påpekte manglende oppfølging av SVD etter fødsel. Glykemisk kontroll bedret seg under svangerskapet hos kvinner med pre-gestasjonell diabetes, samtidig med lavere glykemisk variabilitet og fallende GA-nivå. GA korrelerte med CGM data og analyser viste at GA var bedre enn HbA1c til å avdekke tid utenfor anbefalt målområde for CGM data. Konklusjoner er at verken GA eller HbA1c bør brukes til å diagnostisere SVD. GA kan benyttes i monitorering av glykemisk kontroll hos gravide med pre-gestasjonell diabetes og avdekket dårlig glykemisk kontroll bedre enn HbA1c. Forekomsten av SVD var 14%. Oppfølging av kvinner med SVD bør bli bedre.

Diabetes mellitus is among the largest public health concerns of our time. Hyperglycemia affects one in six pregnancies, the majority due to gestational diabetes mellitus (GDM). Women with hyperglycemia have increased risk of most pregnancy complications, and women with prior GDM have a tenfold increased risk of diabetes mellitus. Offspring of mothers with GDM are more likely to develop diabetes mellitus and obesity. It is well known that good glycemic control reduces the risks for mothers and children, in the short and long run. Today, HbA1c is used to monitor glycemic control, even its known limitations in pregnancy.

Glycated albumin (GA) reflects short-term glycemia (2–3 weeks). In Asia, GA is used frequently, also during pregnancy. Recently, a new method for GA measurement using LC-MS/MS was developed at Stavanger University Hospital (SUS).

The aims of the thesis were to: Establish a reference interval (RI) for GA in healthy pregnancies analyzed by LC-MS/MS; evaluate the accuracy of GA and HbA1c in the diagnosis of GDM; explore the prevalence of GDM using different diagnostic criteria; elucidate Norwegian women’s experiences of GDM follow-up; explore the association between GA and continuous glucose monitoring (CGM) metrics across gestation in diabetic pregnancies; and investigate the accuracy of GA and HbA1c to detect poor glycemic control using CGM metrics as the reference. The thesis includes three clinical studies conducted at SUS in the years 2016–2020, quantitative and qualitative study designs have been utilized.

The RI for GA in pregnancy was established. An almost threefold increase in GDM prevalence was found. However, when comparing the old and new diagnostic criteria, the prevalence declined slightly. Neither GA nor HbA1c differentiated between those with or without GDM. Most women experienced a lack of follow-up for GDM after delivery. Glycemic control improved across gestation in women with pre-gestational diabetes coinciding with decreased glycemic variability and lower mean GA level. GA correlated with CGM metrics, and GA was more accurate than HbA1c to detect time outside the recommended range for CGM metrics.

In conclusion, neither GA nor HbA1c should be used in GDM diagnostics. GA may be used in monitoring glycemic control in women with pre-gestational diabetes, and was more accurate than HbA1c to detect poor glycemic control. The prevalence of GDM was 14%. Improvements in GDM follow-up after delivery are required.