Strategies for improving Influenza vaccines: insights from the Influenza A H1N1 and SARS-CoV-2 pandemics

Abstract

Influensa er et luftveisvirus som kan forårsake alvorlig sykdom og under stadig forandring (drift). Dagens influensavaksiner gir begrenset beskyttelse mot slike driftede influensavirus. Dette fører til at vaksinesammensetningen må revurderes på halvårlig basis, og årlig vaksinasjon anbefales til høyrisikogrupper. Målet med denne avhandlingen var å studere immunresponser etter vaksinasjon og infeksjon med influensavirus og koronaviruset Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), med et overordnet mål om å forbedre fremtidige influensavaksiner. Vi studerte antistoffresponser mot overflate-proteinet neuraminidase (NA) på influensaviruset etter infeksjon og vaksinasjon. Vi ville studere dette proteinets potensiale til å aktivere bredere immunresponser og evne til å forbedre eksisterende influensavaksiner. Vi fant at den pandemiske H1N1-vaksinen med AS03-adjuvans induserte langvarige NA-antistoffresponser og at NA var svært immunogent, selv i lave mengder. Vi fant også at årlig sesongvaksinasjon bidro til å vedlikeholde antistofftiter mot NA, men resulterte i reduserte serokonversjon, målt som en stigning i NA-antistoffer. Våre funn støtter bruken av adjuvanser for å øke NA-immunogenisiteten til influensavaksiner, samtidig som de understreker behovet for en standardisering av NA-komponenten i eksisterende vaksiner. Videre ble humane anti-NA monoklonale antistoffer isolert og karakterisert etter pandemisk H1N1-infeksjon i 2009. De monoklonale antistoffene hadde kraftig NA-hemmende aktivitet in vitro og beskyttet også mot infeksjon med influensa A H1N1 og H5N1 virus in vivo. Dette arbeidet ledet til oppdagelsen av en svært konservert epitop på N1 NA, som en kan dra nytte av i fremtidige NA-baserte vaksineformuleringer. Messenger RNA (mRNA)-vaksiner mot SARS-CoV-2 har vært svært vellykkede under Covid-19-pandemien, og mRNA-vaksiner fremstår nå som en lovende vaksineplattform for neste generasjons influensavaksiner. Vi sammenlignet kinetikken og varigheten av immunresponser etter vaksinasjon og infeksjon hos unge og eldre voksne. Våre funn indikerer at eldre kan ha behov for et annerledes vaksinasjonsregime enn yngre for å oppnå en gunstig beskyttelse. Denne innsikten bidrar til å utvikle nye, fremtidige mRNA-vaksinasjonsanbefalinger til denne høyrisikogruppen.

Current seasonal influenza vaccines provide limited protection against antigenically drifted influenza viruses. Consequently, vaccine compositions must be re-evaluated on a biannual basis and annual vaccination is recommended for high-risk groups. The objective of this thesis was to study immune responses after vaccination and infection with influenza virus and severe acute respiratory syndrome corona virus 2 (SARS-CoV-2), with the overarching aim of informing strategies for improving future influenza vaccines. Here, we investigated the antibody response to neuraminidase (NA), the second most abundant surface glycoprotein of the influenza virus, after infection and vaccination to explore its potential as a target for broader protection against influenza. We found that AS03 adjuvanted pandemic H1N1 vaccination induced durable NA antibody responses and that NA was highly immunogenic, even with low doses in the vaccine. We also found that repeated seasonal vaccination led to maintenance of NA inhibition (NAI) titres but also to reduced seroconversion rates. Our findings support inclusion of adjuvants to increase NA immunogenicity of influenza vaccines and highlights the need for standardisation of the NA component of current vaccines. Furthermore, we isolated and characterised human anti-NA monoclonal antibodies (mAbs) after pandemic H1N1 infection in 2009. The mAbs had potent NA inhibition activity in vitro and they also protected against lethal challenge with influenza A H1N1 and H5N1 viruses in vivo. This work led to the discovery of a highly conserved epitope on the N1 NA that can guide rational design of future NA-based vaccines. Messenger RNA (mRNA) vaccines against SARS-CoV-2 have been highly successful during the coronavirus disease 19 (COVID-19) pandemic and are now emerging as a promising vaccine platform for next-generation influenza vaccines. We have broadly investigated the kinetics and durability of immune responses after vaccination and infection in young and elderly. Our findings indicate that different vaccination regimen may be needed for optimal protection in older adults and can inform immunisation regimens for mRNA vaccination in this high-risk group in the future.