Rethinking High-Grade Serous Ovarian Carcinoma: Comprehensive Bioprofiling for Enhanced Identification of Surgical Phenotypes and Treatment Outcomes

Abstract

Bakgrunn: Til tross for betydelige fremskritt innenfor medisinsk og kirurgisk behandling er prognosen for høygradig serøs ovarialcarcinom (HGSOC) fremdeles dårlig. Kirurgi er sentralt for behandlingen, og fjerning av alle synlige tumorlesjoner er fortsatt den viktigste uavhengige faktoren for overlevelse. Dagens hjelpemidler forutsier ikke det kirurgiske utfallet godt nok, og kompliseres av variasjonen i kreftsykdommens biologi, kliniske parametere og den kirurgiske tilnærmingen. En bredere kartlegging av svulsten og behandlingens påvirkning er derfor nødvendig.

Målsetting: Målet med prosjektet var å avdekke nye biomarkører som kan bedre den preoperative kirurgiske stratifiseringen av og forutsi behandlingsutfallet for pasienter med HGSOC ved bruk av målrettet DNA sekvensering og longitudinelle analyser av serum metabolitter, lipoprotein subfraksjoner og cytokiner. Materiale og metode: Mutasjonsanalyser ble utført på 97 pasienter med HGSOC og omfattende kliniske data tilgjengelig (Artikkel I). Sekvensielt samlede serumprøver fra 24 pasienter i IMPACT studien ble analysert (Artikkel II og III) og metabolske profiler og cytokinprofiler identifisert.

Resultater: Ut fra mutasjonsprofilen og kliniske data utviklet vi en prediksjonsmodell for å forutse komplett cytoreduktiv kirurgi med en suksessrate på 87,6% (Artikkel I). Serumprøvene viste utvikling av en mer aterogen lipidprofil etter behandling (Artikkel II). Cytokinprofilene delte pasientene inn i to distinkte grupper før behandling. Etter behandling registrerte vi en generalisert nedgang i cytokinnivåer (Artikkel III).

Konklusjon og konsekvenser: Den kirurgiske alrogitmen er lovende for å forutsi kirurgisk utfall (Artikkel I). Behandlingen for HGSOC induserer en ugunstig lipidprofil og indikerer at sykdomsbehandlingen induserer risiko for ugunstige langtidseffekter (Artikkel II). For å forstå risikoen og den immunologiske responsen, er tilleggsanalyser av lipidomet, det cellulære perifere immunomet, og svulstens eget mikromiljø nødvendige (Artikkel II og III). Funnene indikerer at omfattende strategier for karakterisering av svulst og behandling er nødvendig for å bedre prognosen.

Background: Despite advances in surgical practice and targeted therapies, the prognosis for high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) remains poor. Complete cytoreductive surgery is the most important independent factor for survival. However, predicting surgical and treatment outcomes for HGSOC is challenging due to the complex interplay between tumor biology, clinical phenotypes and surgical approaches.

Aims: This project aimed to identify novel biomarkers for surgical stratification and treatment outcomes of HGSOC patients through targeted next-generation sequencing and longitudinal analysis of serum metabolites, lipoprotein subfractions, and cytokines.

Materials and Methods: Mutational profiling was performed on 97 HGSOC patients with comprehensive clinical phenotypes available (Paper I). Metabolite and lipoprotein subfractions and cytokines were analyzed in serum samples collected longitudinally from 24 patients in the IMPACT trial (Paper II and Paper III).

Results: Based on the mutational profile and clinical data, we developed a prediction model for complete cytoreductive surgery with a success rate of 87.6% (Paper I). The serum samples demonstrated an unfavorable lipid profile after treatment, which could increase the risk of adverse long-term effects (Paper II). Cytokine analysis revealed two distinct cytokine expression groups before treatment and a generalized decline in cytokine levels at the end of follow-up (Paper III).

Conclusions and implications: The surgical algorithm represents a promising tool for complete cytoreductive surgery feasibility (Paper I). However, the treatment for HGSOC induces an unfavourable lipid profile that may pose a risk for adverse long-term effects (Paper II). To understand this risk and the immunological responses to treatment, further analyses of the lipidome, cellular immunological components, and the immunological microenvironment are needed (Paper II and III). Overall, our findings suggest that broad strategies for tumor and treatment characterization are necessary to improve outcomes for HGSOC patients.