Early-onset preeclampsia in the balance of Immunology and Pregnancy: Risk factors, the Role of Allergy, and potential protection by Antihistamine use

Abstract

Bakgrunn: Preeklampsi er delt inn i en tidlig og en sen variant. Dagens kunnskap om kjente risikofaktorer og deres sammenheng mellom de to variantene av preeklampsi er begrenset. Mål: Vårt overordnede mål var å undersøke sammenhengen mellom ulike velkjente og mulige risikofaktorer for utvikling av tidlig (<34 uker og <37 uker) og sen preeklampsi (>34 og >37 uker), og å se om bruk av antihistaminer før eller under svangerskapet beskytter mot utvikling av tidlig preeklampsi. Metode: Alle artiklene er populasjonsbaserte kohortstudier. Artikkel I: Alle kvinner som fødte i Stavanger (1996-2014) og i Bergen (2009-2014) ble inkludert. Data ble hentet fra det elektroniske pasientjournalsystemet Natus. Vi brukte multinomial logistisk regresjonsanalyse for å estimere odds ratioer (OR) med 95 % konfidensintervall (95% KI) for tidlig (<34 uker) og sen (>34 uker) preeklampsi og justerte for kovariater. Artikkel II: Vi brukte sammenslåtte data fra Medisinsk fødselsregister (MFR) og Norsk Reseptregister (NorPD) for alle fødende kvinner i Norge mellom 2004-2016. Vi antok at kvinner som hadde fått resept på antihistaminer med ICD-10-kode for allergi i NorPD, led av allergi. Vi delte bruken av antihistaminer i forhold til svangerskapet inn i fire grupper: Før graviditet (fra 6 måneder før og til siste menstruasjon, tidlig graviditet (fra siste menstruasjon – uke 20), sen graviditet (fra uke 20 – uke 36). Kvinner som fikk antihistaminer i mer enn én tidsperiode ble behandlet som en egen gruppe. Binomial logistiske regresjonsmodeller med «random effects component» ble brukt for å estimere odds ratio (OR) med 95 % konfidensintervall (KI) for utvikling av tidlig preeklampsi ved foreskrevet antihistamin i de fire eksponeringsgruppene skissert ovenfor, og sammenlignet med kvinner som ikke brukte antihistaminer. Vi justerte også for mors alder, og stratifiserte for paritet og flerlinger. Separate analyser ble gjort for svangerskap med registrert kroppsmasseindeks. Artikkel III: Data fra MFR, i perioden 1999-2016. Vi registrerte forekomst av diabetes type 1 og 2, kronisk nyresykdom, astma, epilepsi, revmatoid artritt og hypertensjon. Multinomial logistisk regresjonsanalyse ble brukt til å estimere relativ risk ratio (RRR) med 95 % konfidensintervall (KI) for preterm (<37 uker) og term preeklampsi (>37 uker), og justerte for mors alder og paritet. Separate analyser ble gjort for svangerskap med registrert BMI. Resultater: Artikkel 1: Pregestasjonell allergi hos mor øker risikoen for tidlig preeklampsi (OR 1.8, 95% KI: 1.3-2.4) og reduserer risikoen for sen preeklampsi (OR 0.8, 95% KI: 0.7-0.9). Assosiasjonen mellom allergi og tidlig versus sen preeklampsi er signifikant (OR 2.2, 95% KI: 1.6-3.1). Artikkel 2: Predikerte andeler for tidlig preeklampsi <34 uker var signifikant lavere hos kvinner som brukte antihistaminer før (0.41%, 95% KI 0.34-0.49) og tidlig i svangerskapet (0.37%, 95% CI 0.31-0.44), sammenlignet med kvinner som brukte antihistaminer etter placentering (0.69%, 95% CI 0.57-0.83). Resultatene var like for preeklampsi <37 uker. Artikkel 3: Fire predisponerende faktorer var assosiert med økt risiko for både preterm og term preeklampsi, men med signifikant sterkere assosiasjon til preterm preeklampsi: Type 1 og type 2 diabetes (RRR henholdsvis 2.89, 95 % KI 2.46-3.39 og RRR 1.68, 95 % KI 1.11-2.17), kronisk nyresykdom (RRR 1.55, 95 % KI 1.11-2.17) og hypertensjon (RRR 1.85, 95% CI 1.63-2.10). Astma, epilepsi og revmatoid artritt var også assosiert med økt risiko for både preterm og term preeklampsi, men uten signifikant forskjell i sammenhengen mellom de to. Ved cut-off satt ved >og <34 uker var også revmatoid artritt signifikant sterkere assosiert med tidlig variant av preeklampsi. Konklusjon og kliniske implikasjoner: Maternell allergi er en isolert risikofaktor for tidlig preeklampsi, og bruk av antihistaminer før eller i tidlig svangerskap blant allergiske kvinner reduserer risikoen for utvikling av tidlig preeklampsi. Type 1-diabetes, type 2-diabetes, kronisk nyresykdom og hypertensjon er sterkere assosiert med utvikling av preterm preeklampsi enn med term preeklampsi. For astma, epilepsi og revmatoid artritt er det ingen signifikant forskjell i assosiasjonen mellom preterm og term preeklampsi. Basert på våre funn anbefaler vi allergiske kvinner å kontinuere bruk av antihistaminer før og under svangerskapet. Våre differensierte risikoestimater gir en mulighet til å øke nøyaktigheten av eksisterende screening algoritmer for tidlig diagnostisering av senere utvikling av tidlig preeklampsi. Dette vil gjøre det mulig med individualisert profylaktisk intervensjon hos kvinner med høy risiko for utvikling av tidlig preeklampsi.

Background: Preeclampsia is divided in an early-onset and a late-onset variant. Current knowledge about well-known risk factors and their association with the two variants of preeclampsia is scarce. Overall aim: To investigate associations between maternal pregestational risk factors and early- (<34 and <37) and late-onset (>34 and >37) preeclampsia and to assess whether maternal use of antihistamines in pregnancy affect risk of early-onset preeclampsia. Methods: Three population-based cohort studies were conducted. Paper I: Women giving birth in Stavanger (1996-2014) and Bergen (2009-2014) with recorded data in the electronic medical record system were included. Multinomial logistic regression was used to estimate odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (95% CI) for early and late-onset preeclampsia (< and >34 weeks) in women with pre-gestational allergy and compared to women without allergy, adjusting for covariates. Paper II: Linked data from the Medical Birth Registry of Norway (MBRN) and the Norwegian Prescription Database (NorPD) on all women giving birth in Norway between 2004-2016. We postulated that women who had been prescribed antihistamines containing an ICD-10 code for allergy in the NorPD, suffered from allergy. Use of antihistamines was divided into four groups: Before pregnancy (from 6 months before and to the last menstrual period (LMP)), early pregnancy (From LMP to week 20), and late pregnancy (from week 20 to week 36). Women receiving antihistamines in more than one period were treated as a separate, fourth group. We used binomial logistic regression models, with random effects component to estimate ORs with 95% CIs for development of early-onset preeclampsia (< and >34 weeks) by prescribed antihistamines in the four exposure groups compared to women not using antihistamines. Estimates were adjusted for maternal age and stratified for parity and multiple gestation. Paper III: Data from the MBRN from 1999-2016 were used. We registered type 1 and 2 diabetes, chronic kidney disease, asthma, epilepsy, rheumatoid arthritis, and hypertension. Multinomial logistic regression was used to estimate relative risk ratios (RRRs) with 95% CIs for preterm and term preeclampsia (delivery< and > 37 weeks), adjusting for maternal age and parity. Separate analyses were done for pregnancies with registered BMI. Results: Paper 1: Pregestational maternal allergy enhanced the risk for early-onset preeclampsia with an OR of 1.8 (95% CI: 1.3-2.4). Conversely, pregestational maternal allergy reduces the risk for late-onset preeclampsia with an OR of 0.8 (95% CI: 0.7-0.9). There is a significant difference in the association of allergy on early-onset and late-onset preeclampsia, with an OR of 2.2 (95% CI: 1.6-3.1). Paper II: Predicted proportions of early-onset preeclampsia <34 weeks were significantly lower in women using antihistamines before (0.41%, 95% CI 0.34-0.49) and in early pregnancy (0.37%, 95% CI 0.31-0.44), compared to women using antihistamines after placentation (0.69%, 95% CI 0.57-0.83). Results were similar for preeclampsia <37 weeks. Paper III: Four predisposing factors were associated with increased risk for both preterm and term preeclampsia, but with a significantly larger association on preterm preeclampsia: Type 1 and type 2 diabetes (RRR 2.89, 95% CI 2.46-3.39 and 1.68, 95% CI 1.25-2.25, respectively), chronic kidney disease (RRR 1.55, 95% CI 1.11- 2.17), and hypertension (RRR 1.85, 95% CI 1.63-2.10). Asthma, epilepsy, and rheumatoid arthritis were also associated with an increased risk for both early- and late-onset preeclampsia, but with no significant difference in the association. With cut-off at < and >34 weeks, rheumatoid arthritis also had a significantly stronger association with early-onset preeclampsia. Conclusion and clinical implications: Maternal allergy is an independent risk factor for early-onset preeclampsia. Interestingly, use of antihistamines before or during early pregnancy among women with allergies reduces risk for developing early-onset preeclampsia. Type 1 and 2 diabetes, chronic kidney disease, and hypertension are more strongly associated with development of preterm preeclampsia than with term preeclampsia. For asthma, epilepsy, and rheumatoid arthritis, there is no significantly different association to preterm and term preeclampsia. Based on our findings, we recommend pregnant women with allergies to continue antihistamine treatment in pregnancy. Our differentiated risk estimates provide an opportunity to enhance the accuracy of screening algorithms for early detection of early-onset preeclampsia. This, in turn, may enable targeted prophylactic interventions to women at high risk for developing early-onset preeclampsia.