Cardiac organ damage in systemic hypertension: Impact of gender, etiology, and comorbidities

Abstract

Bakgrunn: Ukontrollert systemisk hypertensjon fører til økt risiko for kardiovaskulær sykdom og død både ved essensiell og sekundær hypertensjon. Den økte risikoen skyldes i stor grad utvikling av strukturelle og funksjonelle forandringer i hjertet som for eksempel venstre ventrikkel hypertrofi (VVH) og forstørret venstre atrium. Slik organskade på hjertet fører til økt risiko for hjerte-karsykdom som hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt og atrieflimmer. Studier på pasienter med essensiell hypertensjon, har vist at kvinner har høyere forekomst av organskade i hjertet sammenlignet med menn. I tillegg går organskaden i mindre grad tilbake ved god medikamentell blodtrykksbehandling hos kvinner enn hos menn. Studier har pekt på at lavere medikamentetterlevelse hos kvinner kan bidrag til denne kjønnsforskjellen. Primær hyperaldosteronisme (PA) er den vanligste årsaken til sekundær hypertensjon, og ukontrollert hypertensjon sees ofte ved denne tilstanden. PA er assosiert med høyere forekomst av VVH sammenlignet med pasienter med essensiell hypertensjon, på tross av tilsvarende blodtrykksverdier og alder. Imidlertid, er kjønnsspesifikk forskning på pasienter med PA mangelfull. Mål: Denne avhandlingen hadde som mål å undersøke faktorer som påvirker endeorganskade på hjertet hos pasienter med PA og essensiell hypertensjon, med et spesielt fokus på kjønnsforskjeller og komorbiditet. Metoder: Studie 1 inkluderte 523 pasienter med ukontrollert hypertensjon, bekreftet med forhøyet 24-timers dagtidsblodtrykk, som brukte minst 2 blodtrykksmedisiner. Vi undersøkte sammenhengen mellom medikamentetterlevelse og forekomst av VVH og forstørret venstra atrium. Etterlevelse av blodtrykksmedisiner ble vurdert ved måling av serum konsentrasjonen av blodtrykksmedisinene, og organskade i hjertet ble vurdert med ekkokardiografi. Som en screeningtest på PA målte vi aldosteron-renin ratio (ARR). Studie 2 og 3 inkluderte 113 pasienter med nydiagnostisert PA. I studie 2 sammenlignet vi forekomst av organskade i hjertet ved PA med matchete pasienter med essensiell hypertensjon. I studie 3 undersøkte vi faktorer assosiert med persisterende organskade i hjertet hos pasienter med PA etter 1 år med spesifikk behandling, enten kirurgi eller medikamentell behandling. Resultater: Studie 1 viste en høyere forekomst av VVH og forstørret venstre atrium hos kvinner sammenlignet med menn med ukontrollert behandlet hypertensjon. Forskjeller i medikamentetterlevelse kunne ikke forklare denne kjønnsforskjellen. Videre, viste studien at en stor andel av pasientene hadde positiv screening test for PA. Studie 2 viste at PA var assosiert med en høyere forekomst av VVH hos både kvinner og menn sammenlignet med essensiell hypertensjon. Studie 3 viste at pasienter med PA som var medikamentelt behandlet, hadde høyere forekomst av persisterende organskade i hjertet etter 1 år med behandling, sammenlignet med pasientene som ble behandlet med kirurgi. Alle studiene viste at samtidig fedme, forstyrrelser i glukosemetabolismen og nedsatt nyrefunksjon påvirket forekomst av organskade i hjertet hos både kvinner og menn. Konklusjon: Dette prosjektet viser betydningen av kjønn for organskade i hjertet hos pasienter med kronisk hypertensjon. PA som underliggende årsak, metabolske sykdommer og nedsatt nyrefunksjon bidrar til organskade hos begge kjønn. Studien er den første som viser at dårlig medikamentetterlevelse ikke forklarer hvorfor kvinner har høyere forekomst av organskade på hjertet enn menn. Årsaken til denne kjønnsforskjellen er derfor fortsatt uforklart.

Background: Uncontrolled systemic hypertension is a major risk factor for cardiovascular (CV) morbidity and mortality worldwide and may be present in patients both with essential and secondary hypertension. This increased CV risk is largely attributed to the development of cardiac organ damage, which encompasses structural and functional alterations in the heart, such as left ventricular (LV) hypertrophy and left atrial (LA) enlargement. When cardiac organ damage is established, the risk for subsequent clinical CV disease like myocardial infarction, stroke, heart failure, and atrial fibrillation is high. Studies in essential hypertension have demonstrated a higher prevalence of cardiac organ damage in women than in men, and less blood pressure (BP) control and regression of LV hypertrophy by antihypertensive treatment in women. Lower adherence to treatment has been suggested as a potential underlying cause for these gender differences. In primary aldosteronism (PA), which is the most common cause of secondary hypertension, LV hypertrophy is more common than in essential hypertension. However, gender-specific reports on cardiac organ damage in PA are limited. Objective: This thesis aimed to explore factors influencing the presence and regression of cardiac organ damage in uncontrolled treated hypertension and in PA, with a specific focus on gender differences and comorbidities. Methods: Study 1 included 523 patients with uncontrolled treated hypertension, confirmed by 24-h BP monitoring, who were prescribed ≥ 2 antihypertensive drugs. The patients were recruited in a national multicenter study. We assessed the association of antihypertensive drug adherence based on serum drug concentrations, with the presence of LV hypertrophy and LA enlargement by echocardiography in women and men. Aldosterone-to-renin ratio (ARR) was measured as a screening for PA. Studies 2 and 3 utilized data from 113 patients with PA, consecutively recruited at the Department of Medicine, Haukeland University Hospital at the time of diagnosis. In Study 2, cardiac organ damage in women and men with PA was compared to matched controls with essential hypertension. Study 3 explored factors associated with persistent cardiac organ damage in PA after one year of specific treatment, either adrenalectomy or mineralocorticoid receptor antagonist. Results: Study 1 demonstrated a higher prevalence of LV hypertrophy and LA enlargement in women compared to men with uncontrolled treated essential hypertension. Differences in drug nonadherence did not explain this gender difference. Furthermore, the prevalence of a positive PA screening test was high in both genders. Study 2 showed that PA is associated with a higher prevalence of LV hypertrophy compared to essential hypertension in both women and men. Study 3 demonstrated a higher prevalence of persistent cardiac organ damage in PA patients receiving medical therapy compared to surgical therapy. All three studies highlighted the pivotal role of metabolic comorbidities, such as obesity, impaired glucose metabolism, and renal impairment as important contributors to cardiac organ damage in both genders. Conclusion: This project demonstrates the substantial impact of gender on cardiac adaptation to chronic hypertension. It further demonstrates that the presence of underlying PA, metabolic comorbidities, and renal impairment contribute to cardiac organ damage in both genders. For the first time, this study demonstrates that nonadherence to antihypertensive drugs does not explain the higher prevalence of cardiac organ damage in women. Thus, the cause of this gender gap remains unresolved.