Improving photon and proton radiotherapy of locally advanced non-small cell lung cancer

Abstract

Pasienter med lokalavansert ikke-småcellet lungekreft (LA-NSCLC) har svulster som er store, vokser inn i andre strukturer i brystkassen, og/eller har spredt seg til regionale lymfeknuter. Disse pasientene er som oftest ikke kandidater for kirurgi, og standardbehandlingen er stråleterapi kombinert med kjemoterapi, med påfølgende immunterapi for utvalgte pasienter.

Intensitetsmodulert stråleterapi med fotoner (IMRT) i fripust er standard teknikk for stråleterapi for pasienter med LA-NSCLC. På grunn av store behandlingsvolum som ligger i nærheten av viktige risikoorganer får pasientene ofte bivirkninger av behandlingen. Bivirkninger av strålingen, som stråleindusert lungebetennelse og hjertesykdom, kan være alvorlige og potensielt dødelige.

Målet for dette prosjektet var å undersøke potensialet for å redusere risikoorgandoser og risikoen for bivirkninger i stråleterapi av LA-NSCLC ved bruk av ulike metoder: automatisk doseplanlegging, dyp innpust (DIBH) og protonterapi. Prospektivt innsamlet bildedata både fra før og underveis i strålebehandlingen ble brukt i fem ulike simuleringsstudier.

I artikkel I-II undersøkte vi automatisk doseplanlegging for IMRT. Stråleterapi leveres basert på en doseplan som definerer alle innstillinger som bestemmer hvor og hvor mye stråling som gis hver enkelt pasient. Manuell doseplanlegging er tidkrevende og gir varierende plankvalitet mellom pasienter. I artikkel I utviklet vi et system for automatisk doseplanlegging basert på Erasmus-iCycle, et system som genererer doseplaner ut fra en forhåndsdefinert «ønskeliste» for den aktuelle pasientgruppen. Disse planene er ikke klinisk leverbare, og Erasmus-iCycle ble derfor koblet sammen med det kliniske doseplansystemet som brukes på Haukeland Universitetssykehus (HUH) slik at dosefordelingene kunne gjenskapes der. Systemet vi utviklet («iCE») genererte planer med lavere dose til hjerte og spiserør sammenlignet med manuelt planlagte, kliniske leverte doseplaner.

I den andre studien dro vi nytte av iCE for å forbedre doseplanlegging i stråleterapiklinikken ved HUH. Dette gjorde vi ved å bruke iCE-planer for å «trene» et kommersielt tilgjengelig system for automatisk doseplanlegging som er avhengig av et bibliotek med treningsplaner. Artikkel II viste at når dette systemet ble trent med iCE-planer genererte det bedre doseplaner enn når det ble trent med manuelle planer. Dette er viktig kunnskap fordi de fleste klinikker som bruker denne typen systemer for automatisk doseplanlegging bruker manuelle planer til trening, og dermed potensielt genererer suboptimale planer for mange framtidige pasienter.

I artikkel III undersøkte vi effekten av at pasientene holder pusten mens de får strålebehandling. Med tilsvarende målvolumsdekning og robusthet mellom fraksjoner reduserte DIBH lungedosen for rundt 90 % og hjertedosen for rundt 70 % av pasientene sammenlignet med fripust. Sparing av hjertet var avhengig av svulstens posisjon. Vi brukte systemet for automatisk doseplanlegging utviklet i artikkel I for å sikre doseplaner av høy kvalitet uten påvirkning av eventuell partiskhet hos en menneskelig doseplanlegger.

I de to siste studiene undersøkte vi protonterapi for LA-NSCLC. Artikkel IV sammenlignet ulike optimeringsteknikker for moderne protonterapi («pencil beam scanning») med hensyn til dose til målvolum og risikoorganer samt robusthet. 3D-robust intensitetsmodulert protonterapi (IMPT) kom best ut på grunn av reduksjon i risikoorgandoser sammen med minimalt tap av robusthet sammenlignet med enkeltfeltoptimerte og 4D-robuste planer. Denne teknikken ble derfor brukt i artikkel V.

I artikkel V kombinerte vi metodene: Vi implementerte et system for automatisk doseplanlegging av IMPT og brukte det for å sammenligne DIBH og fripust også i protonterapi. DIBH reduserte lungedosen sammenlignet med fripust, og uavhengig av pusteteknikk var risikoorgandosene langt lavere i IMPT enn IMRT.

Totalt sett har dette doktorgradsarbeidet gitt kunnskap som kan forbedre stråleterapi av LA-NSCLC. Med god trening eller innstilling har automatisk doseplanlegging stort potensial for å sikre høy og homogen plankvalitet mellom pasienter. DIBH kan redusere risikoen for bivirkninger i både IMRT og IMPT. IMPT er kostbart og teknisk krevende, men har potensial til å redusere risikoorgandoser drastisk sammenlignet med fotonterapi. Resultatene i denne avhandlingen har allerede hatt direkte innvirkning i vår klinikk; automatisk doseplanlegging for IMRT og rutinemessig bruk av DIBH for LA-NSCLC har eller vil snart bli tatt i bruk i klinikken på HUH på grunn av dette arbeidet.

Patients with locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC) have tumors that are large, invade other intrathoracic structures and/or have spread to regional lymph nodes. These patients are often inoperable, and the standard treatment is radiotherapy in combination with chemotherapy, followed by immunotherapy for selected patients.

Intensity-modulated photon radiotherapy (IMRT) in free breathing (FB) is the current standard radiotherapy technique for LA-NSCLC patients. Due to large treatment volumes in proximity to important organs at risk (OARs), the patients often experience side effects from treatment. Radiation-induced side effects such as radiation pneumonitis and cardiac disease can be severe and potentially fatal.

The aim of this project was to investigate the potential of different methods to reduce OAR doses and the risk of side effects in radiotherapy of LA-NSCLC. The three main topics of investigation were automated treatment planning (autoplanning), deep inspiration breath hold (DIBH) and proton therapy. Prospectively collected image data both from before and during radiotherapy treatment were used in five different simulation studies.

Autoplanning in IMRT was investigated in papers I-II. The delivery of radiotherapy is based on a treatment plan that defines all settings determining the radiation dose and location for each individual patient. Manual treatment planning is time consuming and results in heterogeneous plan quality between patients. In paper I, a system for automated IMRT treatment planning was developed based on the Erasmus-iCycle system, which generates treatment plans according to a pre-defined wish-list for the specific patient group. These plans are however not clinically deliverable, and Erasmus-iCycle was therefore coupled to the clinical treatment planning system at HUH to recreate the dose distributions. The developed system (“iCE”) generated plans with lower doses to the heart and esophagus compared to manually created, clinically delivered treatment plans.

In the second paper, iCE was exploited to improve treatment planning in the radiotherapy clinic at HUH. This was achieved by using iCE plans to train a clinically available commercial system for automated planning which is dependent on a library of input training plans. Paper II showed that training the system with plans from iCE improved the output plans compared to training with manually created plans. This knowledge is important because most centers using such systems for automated planning use manually created plans for training, thereby potentially generating suboptimal plans for many future patients.

In paper III, we investigated the effect of patients holding their breath while receiving radiotherapy. With similar target coverage and inter-fraction robustness, DIBH reduced the lung dose for around 90% and heart dose for around 70% of the patients compared to FB. Heart sparing depended on tumor position. The autoplanning system developed in paper I was applied to ensure bias-free generation of high-quality treatment plans for this study.

In the last two studies we investigated proton therapy for LA-NSCLC. Paper IV compared different optimization techniques for pencil beam scanning proton therapy with regard to target and OAR doses and robustness. 3D robust intensity-modulated proton therapy (IMPT) was the preferred technique because OAR doses were reduced with minimal loss of robustness compared to single-field optimized and 4D robust plans. This technique was therefore used in paper V.

In paper V, the methods were combined: We implemented a system for autoplanning of IMPT and used it to compare DIBH and FB also in proton therapy. DIBH reduced lung dose compared to FB, and regardless of breathing technique, OAR doses were far lower in IMPT than IMRT.

Overall, this thesis has provided knowledge that can improve radiotherapy of LA-NSCLC. With proper training or tuning, autoplanning has great potential for ensuring high and homogeneous plan quality between patients. DIBH can reduce the risk of side effects in both IMRT and IMPT. IMPT is costly and technically demanding but has potential to drastically reduce OAR doses compared to photon therapy. The results from this thesis have already had a direct impact in our clinic; autoplanning for IMRT and routine use of DIBH for LA-NSCLC has already been or will be implemented in the clinic at HUH due to this work.