Synthesis and Method Development of Silver N-Heterocyclic Complexes as Cytotoxic Agents

Abstract

Imidazol er ein verdifull heterosyklisk ringstruktur som ein mellom anna finn i naturprodukt, i legemidlar og som ligandar i katalysatorar innan homogen katalyse. Fokuset i denne avhandlinga er på syntese av forskjellege imidazoler for å danne sambindingar av N-heterosykliske karben-sølv (NHC-Ag). Sølv har ei lang medisinsk historie som vi kan spore tilbake til antikken, og den første dokumenterte bruken av sølv i medisinsk behandling var på 700-talet. Ulike former av sølv vart brukt mykje som antibakterielle midlar fram til 1940-åra. I vår samtid har sambindingar med NHC Ag vist interessante biologiske effektar, og i dette doktorgradsarbeidet har eg syntetiserte NHC-Ag-kompleks som har blitt testa mot to kreftcellelinjer innan leukemi.

I arbeidet var det ønskjeleg å gjere eit studie på struktur-aktivitetsforhald (SAR) der ein undersøkje korleis ulike substitusjonar i imidazolringen kan påverke den cytotoksiske effekten av desse NHC-Ag-kompleksa. Derfor har ein viktig del av arbeidet vore å syntetisere imidazoler med forskjellege funksjonalitetar på dei ulike posisjonane i ringstrukturen.

Arbeidet med dei tretten syntetiserte kompleksa av NHC-Ag har ført til tre prosjekt i metodeutvikling. Den første metoden var reduksjon av alken og alkyn ved hjelp av eit system av kobalt(II)-salt og natrium borhydrid. Denne metoden gav dei reduserte produkta med diverse funksjonelle grupper i høge utbytter etter nokre få minutt reaksjonstid. Den andre metoden, som viste seg å vere viktig i arbeidet mot ulike imidazoler, var ein ny og meir miljøvennleg modifikasjon av Appel reaksjonen. Her vart haloalkaner syntetisert frå alkoholar ved hjelp av halogeneringsreagentet, 1,3-dihalo-5,5-imetylhydantoin. Nokre av desse syntetiserte haloalkanene vart vidare brukt i det tredje metodeutviklingsarbeidet der grupper av alkyl vart addert til imidazolryggraden, som vil seie 4- eller 5-posisjon i ringen. Dette var mogleg ved hjelp av litiering av posisjon 5 i imidazol etterfølgd av reaksjon med haloalkanene.

Imidazole is a valuable N-heterocyclic framework present in natural products, pharmaceuticals and as ligands for homogeneous transition metal catalysis. The focus in this thesis is synthesis of various imidazoles used as N-heterocyclic carbene ligands to silver (NHC-Ag). Silver has a long medicinal history which can be traced back to the ancient times. The first documented use of silver in medical treatment was in the 700s, and various forms of silver were used as antibacterial agents until the 1940s. As of today, compounds with NHC-Ag have revealed interesting biological properties. In this doctoral thesis, several synthesized NHC-Ag complexes have been tested towards two leukemia cancer cell lines.

In this work, we wanted to study the structure-activity relationship (SAR) by investigating how various substitutions in the imidazole framework could affect the cytotoxicity of these NHC-Ag complexes. Therefore, an important part of the thesis was to synthesize imidazoles with a variety of functionalities in the different positions on the imidazole scaffold.

The syntheses of the thirteen NHC-Ag complexes led to three projects within method development. The first involved a reduction method of alkenes and alkynes using a system of cobalt(II) salt and sodium borohydride. This method gave the reduced products with the presence of various functional groups in high yields within few minutes reaction time. The second method was a modification of the Appel reaction where alkyl halides were synthesized from alcohols using the halogenation reagent, 1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoin. This revealed to be important in the work towards functionalization of imidazole backbone as some of these synthesized alkyl halides were used in the third methodology work. This work involved alkylation of the imidazole backbone, e.g. the fourth or fifth position, by the means of lithiation followed by electrophilic addition of alkyl halides