Demultiplexing Stress Responses and Compensatory Mechanisms in the Pancreatic Islet

Abstract

Et nøkkelelement i utviklingen av diabetes er den manglende evnen hos de insulinproduserende β-cellene til å møte et stigende behov for insulin, skapt av dysfunksjonelle eller døde β-celler. Det er mange faktorer som påvirker β-cellene og glukosemetabolismen og bidrar til utbruddet av diabetes, ofte gjennom å stresse de endokrine øycellene og β-cellene. For å beskytte seg mot stress benytter β-cellene seg av kompenserende mekanismer, med mål å beskytte cellene og for å opprettholde glykemisk kontroll. Vår forståelse av disse stressresponsene er et viktig mål for å identifisere nye strategier for å forebygge, forsinke, eller til og med gjenopprette β- cellenes funksjon i diabetes. I dette arbeidet har vi undersøkt β-cellene og deres respons når de blir utsatt for forskjellige stressorer, med håp om å utvide vår forståelse av den stressede β-cellen.

Å samle donorøyceller til transplantasjon eller forskning er komplekst, og resultatet er øyceller av varierende kvalitet som kan påvirke bruksformålet. Gjennom proteomikk av isolerte øyceller fant vi ut at insulinmengden kan forutsi øycellenes kvalitet. Donorkarakterstikker som BMI eller alder kunne ikke forutsi øycellenes kvalitet, men allikevel er aldring en kjent stressfaktor og dermed risikofaktor for diabetes. Videre oppdaget vi at aldring i øycellene reguleres av transkripsjonsfaktoren Hnf1a i en regulatorisk sløyfe med immunsystemet. Ved feil I uttrykket av Hnf1a blir aldringen forskjøvet og skjer tidligere, noe som blir synlig under modning etter puberteten, og kan minne om utviklingen av HNF1A-MODY i mennesker. Vi undersøkte også hvordan betennelsesstress oppstår og β-cellene responderer i en T1D-modell. I NOD-mus, fant vi at tidlige stadier av betennelse reguleres av Inf1, Tnf og Il1b, med Atf3 som en potensiell hoved-regulator. Det ble også oppdaget at delvis tap av β-celler kan utløse en proliferasjonsrespons i overlevende celler. Denne responsen er bevart i forskjellige modeller for tap av β-celler, og kan under noen omstendigheter forsterkes ved hjelp av stress fra kostholdet. Til sammen viser disse studiene hvordan β-cellene svarer på stress fra transplantasjon, aldring, inflammasjon, og delvis tap av β-celler, samt identifiserer nye mekanismer og reguleringselementer i øycellestress.

A key aspect of diabetic disease is the failure of the insulin producing β-cells to meet metabolic demand, due to dysfunction or destruction. Various factors affecting the β- cells and glucose metabolism contribute to diabetes onset, all imposing stress on the endocrine islet and β-cells. In response, β-cells employ compensatory responses that aim to protect and maintain glycaemic control. Understanding these β-cell responses to stress is a key goal in identifying new strategies for preventing, delaying, or even restoring β-cell function in diabetes. This body of work aimed to investigate the β-cells and their response to a variety of common stressors, to expand our understanding of the stressed β-cell.

Collecting donor islets for transplantation or research is complex, yielding islets of varying quality that can impact outcomes. Through global proteomics of isolated islets, we found insulin abundance to be a predictor of islet quality. While donor attributes such as BMI, or age where not predictive of islet quality, ageing is an know stressor and thus diabetes risk factor.

We identified that the ageing islet is regulated by the Hnf1a transcription factor in a regulatory loop with the immune system. With Hnf1a deficiency, ageing is shifted in favour of a premature regulatory landscape in maturity, evoking the onset of HNF1AMODY.

The onset of inflammatory stress and β-cell response in a common T1D model was also investigated. In the NOD, mouse we found that early inflammation is regulated by Infg, Tnf, and Il1b, with Atf3 acting as a potential master regulator. Here, we also present novel findings that establish the possibility of triggering proliferative and functional compensatory responses through partial (≈50%) ablation of β-cells. This stress response is conserved between different forms of ablation and can, under certain conditions, be amplified by additive dietary stress.

These works together establish the β-cell response to stress from transplantation, ageing, inflammation, and moderate β-cell loss, identifying novel mechanisms and regulators in pancreatic islet stress.