Prognostic factors, treatment approach and clinical outcomes from glioblastoma: a population-based observational cohort study from Western Norway

Abstract

Bakgrunn: Glioblastom er den vanligste og mest aggressive primære hjernesvulst hos voksne, og prognosen er svært alvorlig med median overlevelse på omtrent 15 måneder tross standard behandling med radiokjemoterapi. I klinisk praksis vil ikke alle pasienter være i stand til å motta standard tumorrettet behandling og prognosen er da enda verre. Behandlingen er spesielt utfordrende hos eldre pasienter, pasienter i redusert allmenntilstand, og pasienter med sommerfugl-glioblastom, da disse gruppene ofte er ekskludert fra kliniske studier og det foreligger mangelfulle kliniske data. Komplett reseksjon av kontrastladende tumorvev er assosiert med forlenget overlevelse, mens det er uavklart om delvis reseksjon bedrer overlevelse sammenlignet med biopsi. Det er også usikkert hvilken reseksjonsgrad som er nødvendig for å gi overlevelsesgevinst ved kirurgi. Målet med studien var å evaluere kliniske, radiologiske og molekylære karakteristika, behandling og overlevelse ved glioblastom og sommerfugl-glioblastom i en uselektert kohort, og å analyse betydning av reseksjonsgrad og resttumors volum for overlevelse.

Materiale og metode: Dette var en retrospektiv og populasjons-basert fra Vest-Norge. Voksne pasienter diagnostisert med glioblastom, enten histologisk verifisert eller basert på typiske MR-funn, i perioden 2007-2014 ble inkludert. Kliniske data ble hentet fra elektronisk journal og volumetriske analyser ble gjennomført. Overlevelsesdata ble evaluert i lys av kliniske variabler og reseksjonsgrad.

Resultater: 363 pasienter diagnostisert med glioblastom ble inkludert. Median overlevelse var 10.2 måneder og 5-års overlevelse var 4.1%. Histologisk analyse manglet i 25% av pasientene. Reseksjon ble utført hos 60.9% og 89% av pasientene mottok strålebehandling med eller uten cellegift. Alder, komorbiditet, dyptliggende eller multifokal tumor var assosiert med økt sannsynlighet for ikke å avstå fra full behandlingsintensitet. Full-skala radiokjemoterapi (stråleterapi 60Gy/temozolomide etterfulgt av temozolomide monoterapi) ble gitt til 43.3% av pasientene, en gruppe med median overlevelse 16.3 måneder og 8.9% 5-års overlevelse. Pasienter som mottak mindre omfattende radiokjemoterapi eller kun palliativ behandling hadde median overlevelse på henholdsvis 7.9 og 2.0 måneder. Eldre pasienter over 70 år på diagnosetidspunktet og pasienter med sommerfugl-glioblastom hadde kortere median overlevelse på henholdsvis 5.2 og 5.5 måneder. Volumetriske MR-analyser ble utført på 235 pasienter med histologisk bekreftet glioblastom. Det var ikke signifikant forskjell i overlevelse mellom pasienter der det var utført ufullstendig reseksjon av kontrastladende tumor, sammenlignet med de som fikk utført biopsi (median overlevelse 10.7 mot 6.2 måneder, p=0.27). Komplett reseksjon av kontrastladende tumor var positivt assosiert overlevelse sammenlignet med nær komplett reseksjon med liten kontrastladende resttumor med volum < 1 cm3 (median overlevelse 20.0 mot 11.1 måneder, p<0.001).

Konklusjon: En betydelig andel av pasientene som fikk diagnosen glioblastom manglet histologisk diagnose til tross for at dette er gull-standard i utredning av høygradige hjernesvulster og illustrerer forskjellen mellom klinisk praktisk og kliniske retningslinjer og studier.

Overlevelse blant pasienter som fikk fullskala radiokjemoterapi i klinisk praksis var sammenlignbar med resultater fra kliniske studier, mens pasienter som mottok mindre intensiv behandling hadde signifikant kortere overlevelse. Pasienter med negative prognostiske faktorer og eldre pasienter bør inkluderes i kliniske studier for å fastsette optimalt behandlingsnivå og gi beslutningsstøtte i klinisk hverdag.

Denne studier bekrefter usikkerheten rundt eventuell overlevelsesgevinst etter inkomplett reseksjon av kontrastladende tumorvev sammenlignet med å gjennomføre kun biopsi. Prospektive studier må til for å avklare dette. Pasienter som gjennomgikk komplett reseksjon av kontrastladende tumor, hadde betydelig lengre overlevelse enn de som hadde en liten kontrastladende resttumor på mindre enn 1 cm3. Vi håper framtidige studier kan etterprøve disse resultatene. Framtidige prospektive studier bør også undersøke eventuell nytte av gjentatt kirurgi i tilfeller der man oppdager en ikke planlagt resttumor på postoperativ MR.

Background: Glioblastoma is the most frequent and aggressive primary brain tumour in adults, with a median survival of approximately 15 months despite treatment with standard radiotherapy. In a real-world setting, not all patients are eligible to standard treatment and outcome may be even poorer. It is a particular challenge treating elderly and frail patients, and patients with butterfly glioblastoma, because these patients are often excluded from clinical trials. Complete resection of contrast enhancing tumour is associated with favourable outcome, while it is unclear whether incomplete resection improves survival compared to biopsy only. The threshold for extent of resection needed to achieve survival benefit is unknown.

Objectives: We aimed to evaluate clinical, radiological and molecular characteristics, treatment and outcome from glioblastoma and butterfly glioblastoma in a real-world setting and to assess the impact from extent of resection and residual tumour volume on survival.

Material and methods: This was a retrospective population-based cohort study from Western Norway including adult patients diagnosed with glioblastoma between 2007 and 2014, either by histological confirmation or by typical Magnetic Resonance Imaging (MRI) pattern. Clinical data were extracted from electronic patient records and volumetric analyses were performed. Survival analyses were stratified by clinical variables and extent of resection.

Results: 363 patients diagnosed with glioblastoma were enrolled. Median overall survival (OS)was 10.2 months, and 5-year survival was 4.1%. Histological sample was lacking in 24.8% of the patients. Resection was performed in 60.9% of the patients, and 89.0% underwent radiation therapy with or without chemotherapy. Higher age and comorbidity burden, cognitive decline, and deep-seated or multifocality were associated with lower treatment intensity. Full-course chemoradiotherapy (radiation therapy 60 Gray (Gy)/temozolomide followed by temozolomide monotherapy) was given to 43.3% of the patients and resulted in a median survival of 16.3 months and a 5-year survival rate of 8.9%. Median survival after less-intensive chemoradiotherapy and supportive care only was 7.9 and 2.0 months. Elderly patients (aged over 70 years) and patients with butterfly glioblastoma received less intensive treatment and had a poorer outcome with median survival of 5.2 months and 5.5 months. Volumetric analyses were performed in 235 patients with histologically confirmed glioblastoma. There was no statistically significant difference in median survival after incomplete resection of contrast enhancing (CE) tumour compared to biopsy (10.7 vs 6.2 months, p=0.27). Complete CE resection was associated with favourable survival compared to near-total CE resection (≤1cm3 CE residual volume) with median survival 20.0 vs 11.1 months (p<0.001).

Conclusions and consequences: A significant number of patients were lacking a histopathological diagnosis despite being the diagnostic gold standard of primary brain tumours, emphasising the gap between a real-world setting and clinical trials or guidelines.

Survival in patients receiving full-course chemoradiotherapy was comparable to results from clinical trials, whereas patients not considered eligible for full-course treatment had a significantly inferior outcome. Poor prognostic and elderly patients should be included in randomised clinical trials to evaluate the benefit from treatment and to determine treatment selection criteria in a real-world setting.

This study confirmed the controversy and uncertain survival benefit from incomplete resection compared to a diagnostic biopsy. Prospective volumetric studies are demanded to answer this question. Patients having undergone complete CE resection had a notable better outcome than those having a small residual CE tumour of less than 1 cm3. Future studies are requested to validate these results and to evaluate the safety and benefit from second-look surgery in patients having an unintended CE residual tumour.