MRI of Modic changes in chronic low back pain : Reliability and relation to effect of antibiotic treatment

Abstract

Sammendrag Bakgrunn Modicforandringer (MCs) i virvelkroppene i ryggen identifiseres på T1- og T2-vektet magnetisk resonanstomografi (MR) serier, der Modic-forandringer type 1 (MC1) karakteriseres ved ødemsignaler og type 2 (MC2) ved fettinfiltrasjon. MCs er i noen studier assosierte med lave ryggsmerter (LBP), spesielt MC1. En tidligere dansk studie fant en positiv klinisk effekt av antibiotikabehandling for pasienter med kronisk LBP og MC1 i samme nivå som en tidligere skiveherniering. Den norske «Antibiotics In Modic changes» (AIM) studien påviste ikke noen tilsvarende effekt. Denne avhandlingen er en del av AIM-studien, og fokuserer på MR-funn og deres assosiasjoner med kliniske behandlingsresultater.

Noen MR serier er ekstra følsomme for å kunne påvise ødem i både MC1 og MC2. Short Tau Inversion Recovery (STIR) er en av de mest brukte av disse seriene. Vi har brukt både T1- og T2-vektede «fast spin echo» bilder og STIR serier for å vurdere MC-relatert ødem i lenderyggen og sammenlignet forandring i ødem mellom grupper som er behandlet med amoxicillin eller med placebo.

Mål I Artikkel 1 vurderte vi inter-observatør reliabilitet for evaluering av økt STIR signal i relasjon til MCs på MR av lenderyggen. Dette var for å forsikre oss om at slike evalueringer kan gi pålitelige resultater, og kan gjentas av andre. I Artikkel 2 evaluerte vi om MR-definerte variabler kunne modifisere effekten av amoxicillinbehandling hos pasienter med kronisk LBP og MC1 eller MC2 i samme nivå som en tidligere skiveherniering (indeksnivå). Vi analyserte baseline MR-data og sammenlignet dem med behandlingseffekt på kliniske utfall etter 1 år. I Artikkel 3 vurderte vi effekten av 100 dagers amoxicillinbehandling mot placebo i å redusere MC-relatert ødem etter ett år, hos disse pasientene med kronisk LBP. Vi analyserte forandringer i ødemsignaler på MR fra baseline til ett år.

Metoder 180 pasienter (25-64 år; gjennomsnittsalder 45; 105 kvinner) ble inkludert i AIM-studien, 118 med primær (mest utbredt) eller sekundær MC1 og 62 med kun MC2 uten MC1. Alle hadde LBP med varighet på minst 6 måneder og med intensitet på minst 5 på en skala fra 0 til 10. Pasientene ble randomisert til behandling med amoxicillin (N=89) eller placebo (N=91) i 100 dager. Det primære utfallsmålet var smerterelatert funksjonsnedsettelse målt med «Roland-Morris Disability Questionnaire» (RMDQ, 0-24 skala). Sekundære utfallsmål var funksjonsnedsettelse målt ved «Oswestry Disability Index» (ODI, 0-100 skala) og LBP intensitet (0-10 skala). Vi analyserte MCs ved inklusjon i studien og ved studiens slutt, på T1/T2 og på STIR.

Artikkel 1 inkluderte 120 påfølgende pasienter som gjennomgikk MR-undersøkelse for å vurdere om de kvalifiserte til å være med i AIM-studien. Tre erfarne radiologer vurderte uavhengig av hverandre MCs på T1/T2 og relaterte signaløkninger på STIR. Inter-observatør reliabilitet ble analysert med kappaverdier og med gjennomsnittlige forskjeller, med 95% grenser for enighet. Artikkel 2 analyserte data fra de 180 pasienter som ble randomisert til behandling med amoxicillin eller placebo i 100 dager. Gjennomsnittsforskjell i RMDQ-verdier mellom behandlingsgruppene etter 1 år definerte behandlingseffekt; 4 RMDQ-poeng definerte den minimale klinisk viktige effekten. Baseline MC-karakteristika på MR ble undersøkt som mulige moderatorer av behandlingseffekten. For disse analysene prekonstruerte vi en sammensatt variabel med tre kategorier, STIR 1/2/3, med økende grad av høysignal. Den primære hypotesen var en forbedret klinisk effekt av amoxicillin når STIR viser mer MC-relatert høysignal. I Artikkel 3 bedømte vi MC-relatert ødem på STIR og T1/T2-vektet MR ved baseline og etter ett år. Vi analyserte effekten av amoxicillin på MC ødem ved ett år basert på endring av signalintensitet og -størrelse.

Resultater Artikkel 1 viste at den generelle interobservatørenigheten var veldig god (kappa 0.86) for tilstedeværelse av STIR signaløkning, og moderat (kappa 0.48-0.56) for kategorisert høyde, anteroposterior utbredelse og volum. Prosentvis høyde av regioner med økt STIR signal viste moderat spredning i enighetsgrenser, prosentvis anteroposterior størrelse viste litt lavere enighet, mens målt maksimal intensitet viste høy grad av enighet. I Artikkel 2 ble effekten av amoxicillin modifisert av den sammensatte STIR3-gruppen (n=41) og av STIR signal volum ≥25% (n=45) i per protokoll populasjonen (n=155). I tråd med hypotesen rapporterte STIR3 pasientene størst effekt (-5,1 RMDQ-poeng; 95 % konfidensintervall -8,2 til -1,9). I Artikkel 3 var amoxicillin ikke mer effektiv enn placebo i å redusere MC-relatert ødem på STIR eller T1/T2 (odds ratio 1.0 for begge).

Konklusjoner Enigheten mellom erfarne radiologer var meget god når det gjaldt tilstedeværelse av MC-relaterte STIR signaløkninger og deres maksimale intensitet, og moderat for deres omfang og volum. En liten undergruppe av pasienter med MC og LBP med uttalt MC-relatert ødem på STIR hadde effekt av antibiotika på selvrapportert funksjonsnivå, men effekten varierte mye. Det var ingen effekt på LBP-intensitet, avblinding kan ha bidratt til redusert effekt i placebogruppen, og resultatene må bekreftes. Fra baseline til ett års oppfølging reduserte ikke amoxicillin MC-ødem på T1/T2 eller på STIR i større grad enn placebo.

Abstract Background Modic changes (MCs) in the vertebral bodies of the spine are identified on T1- and T2-weighted magnetic resonance imaging (MRI) series where Modic change type 1 (MC1) is characterized by oedema signals, and type 2 (MC2) by fatty infiltration. MCs are in some studies associated with low back pain (LBP), particularly MC1. An earlier Danish study found a positive clinical effect of antibiotic treatment in patients with chronic LBP and MC1 at the level of a previous disc herniation. The Norwegian “Antibiotics in Modic Changes” (AIM)-study did not identify a similar effect. This thesis is part of the AIM study and focuses on MRI findings and their associations with treatment effect on clinical outcomes.

Some MRI series are highly sensitive for identifying oedema in both MC1 and MC2. Short Tau Inversion Recovery (STIR) is one of the most used of these series. We have applied both T1- and T2-weighted fast spin-echo images (T1/T2) and STIR series to assess MC-related oedema in the lumbar spine and to compare changes in oedema between groups treated with amoxicillin or placebo.

Objectives In Paper 1 we assessed the inter-observer reliability for evaluation of STIR signal increase related to MCs on MRI of the lumbar spine. This was to ensure that such evaluations can produce reliable results and are repeatable by others. In Paper 2 we evaluated potential MRI-defined effect modifiers of amoxicillin treatment in patients with chronic LBP and MC1 or MC2 at the level of a previous lumbar disc herniation (index level). We analysed baseline MRI data and compared them with treatment effect on clinical outcomes after one year. In Paper 3 we assessed the effect 100 days of amoxicillin treatment versus placebo in reducing MC-related oedema at one year in these patients with chronic LBP. We analysed changes in MRI oedema signals from baseline to one year.

Methods 180 patients (25-64 years; mean age 45; 105 women) were included in the AIM study, 118 with primary (most extensive) or secondary MC1 and 62 with MC2 but not MC1. All had LBP with a duration of at least six months and intensity of at least 5 on a 0-10 numerical rating scale. Patients were randomized to treatment with amoxicillin (N=89) or placebo (N=91) for 100 days. The primary outcome was pain-related disability measured by the Roland-Morris Disability Questionnaire (RMDQ, 0-24 scale). Secondary outcomes were disability measured by the Oswestry Disability Index (ODI, 0-100 scale) and LBP intensity (0-10 scale). We analyzed MCs at study inclusion and study end, using T1/T2 and STIR. Paper 1 included 120 consecutive patients imaged to evaluate their eligibility for the AIM-trial. Three experienced radiologists independently evaluated MCs on T1/T2 and related STIR signal increases. Inter-observer reliability was analysed by calculating kappa values and means of differences with 95 % limits of agreement. Paper 2 analysed data from the 180 patients randomised to receive amoxicillin or placebo for 100 days. Mean RMDQ score difference between the treatment groups at one year defined the treatment effect; 4 RMDQ points defined the minimal clinically important effect. Baseline MRI features of MCs were investigated as potential effect modifiers. For these analyses, we pre-constructed a composite variable with three categories, STIR1/2/3 with an increasing grade of severity. The primary hypothesis was a better effect of amoxicillin when STIR shows more MC-related high signal. In Paper 3 we assessed MC-related oedema on STIR and T1/T2 at baseline and at one year. We analysed the effect of amoxicillin on MC oedema at one-year based on change in signal intensity and size.

Results Paper 1 showed overall inter-observer agreement to be very good (kappa 0.86) for presence of STIR signal increase, and moderate (kappa 0.48-0.56) for its categorized height, anteroposterior extent, and volume. Percentage height of a region with STIR signal increase showed moderately wide limits of agreement, its percentage anteroposterior size showed slightly less agreement, and its measured maximum intensity showed a high degree of agreement. In Paper 2 the STIR3 composite group (n=41) and STIR signal volume ≥25% (n=45) modified the treatment effect of amoxicillin in the per protocol population (n=155). As hypothesised, STIR3 patients reported the largest effect (-5.1 RMDQ points; 95% confidence interval -8.2 to -1.9). Paper 3 showed that amoxicillin was not more likely than placebo to reduce MC-related oedema on STIR or T1/T2 (odds ratio 1.0 for both).

Conclusions The agreement between experienced radiologists was very good regarding the presence of MC-related STIR signal increase and its maximum intensity, and moderate for its extent and volume. A small subgroup of patients with MCs and LBP with abundant MC-related oedema on STIR reported effect of amoxicillin on disability, but the effect varied widely. There was no effect on LBP intensity, unblinding may have contributed to reduced effect in the placebo group, and the results need to be confirmed. From baseline to one-year follow-up, amoxicillin did not reduce MC oedema on T1/T2, or STIR compared to placebo.