An exploratory study of the relationship between patient reported outcomes measures, clinical variables and biomarkers in men with non-neurogenic lower urinary tract symptoms
Abstract
Bakgrunn: BPH er en utbredt tilstand blant eldre menn, preget av urinveisymptomer som kan redusere livskvaliteten betydelig. For tiden finnes det ingen definitiv etiologisk behandling for BPH. Behandlingen er hovedsakelig symptomatisk, med kirurgi reservert for pasienter som ikke responderer på annen behandling eller utvikler komplikasjoner. Denne tilnærmingen har ført til en økning i antall pasienter som gjennomgår kirurgi med dekompensert urinblære, noe som resulterer i dårlige funksjonelle utfall etter operasjonen. De nåværende modeller for pasientstratifisering er utilstrekkelige for å identifisere kandidater for tidlig kirurgisk intervensjon, noe som fremhever behovet for bedre algoritmer for å forbedre behandlingsresultatene.
Mål: Hovedmålet med dette utforskende prosjektet var å prospektivt samle detaljerte kliniske og biokjemiske data fra BPH-pasienter ved å bruke avanserte biokjemiske metoder som metabolomikk for å identifisere nye biomarkører eller potensielle mål for etiologisk behandling. Integrasjonen av disse potensielle biomarkørene med kliniske og biokjemiske data har som mål å utvikle en mer nøyaktig prediksjonsmodell for sykdomsprogresjon og behov for kirurgi. I Artikkel 1 undersøkte vi rollen som plagsomheten («bothersomeness») av LUTS har på HRQoL hos pasienter med BPH. I Artikkel 2 var målet å utforske potensielle nye biomarkører for moderat til alvorlig LUTS ved å bruke en metabolomikk-basert tilnærmingI Artikkel 3 var målet å identifisere kliniske og biokjemiske prediktorer for fremtidig kirurgisk intervensjon hos mannlige pasienter med LUTS.
Materialer og metoder: Denne studien ble designet som en prospektiv kohortstudie med en kasus-kontroll-analysekomponent. Pasienter i alder 50 – 80 år ble valgt ut i henhold til strenge inklusjons- og eksklusjonskriterier og stratifisert etter IPSS alvorlighetsgrad (kontroller: IPSS < 8; moderat symptomatisk: IPSS = 8-18; og alvorlig symptomatisk: IPSS > 18). Etter å ha signert informert samtykke, fylte pasientene ut PROMs (IPSS, IEFF, RAND-36, livsstil og kosthold), gjennomgikk full urologisk undersøkelse, EKG-testing og kroppsmålinger. Medisinsk historie og komorbiditeter ble registrert i prosjektets database. Komorbiditeter ble kvantifisert ved hjelp av Charlson Indeks og ASA-score. Urin- og blodprøver ble samlet inn, og sistnevnte ble lagret i en lokal blodbank for senere bruk til metabolomikk og biomarkøranalyse.
I Artikkel 1 og 2 ble et kasus-kontroll, tverrsnittsdesign brukt. I Artikkel 3 ble et prospektiv kohortstudie design brukt. I Artikkel 1 ble multiple lineære regresjonsmodeller brukt for å vurdere påvirkningen av plagsomheten ved urinveisymptomer på fysisk og mental HRQoL. Cohen’s d ble brukt for å bestemme effektstørrelsen. I Artikkel 2 ble studien av 41 plasmametabolitter utført ved hjelp av NMR spektroskopi-teknikk. Først ble korrelasjonene mellom metabolittene og IPSS gjort ved bruk av Pearson korrelasjonsanalyse. Deretter ble signifikante biomarkører for LUTS fra metabolitter videre analysert ved bruk av en multippel lineær regresjonsmodell. Til slutt ble funnene validert ved bruk av PLS. I Artikkel 3 ble pasientene kategorisert basert på påfølgende behandlingsmetoder: Gruppe 1: gjennomgikk kirurgi under oppfølging; Gruppe 2: mottok medisinsk eller ingen behandling. T-test ble brukt for å teste forskjeller mellom gruppene. Logistiske regresjonsmodeller ble brukt for å identifisere uavhengige prediktorer for behovet for fremtidig kirurgi. Etter denne analysen beregnet vi sannsynligheten for å kreve kirurgisk inngrep, der sannsynligheten ble kalkulert basert på akkumuleringen av identifiserte prediktive faktorer.
Resultater: I Artikkel 1 inkluderte vi 83 pasienter i den statistiske analysen. Lineære regresjonsanalyser viste at IPSS var en uavhengig prediktor for IPSS-BQ, men ikke en uavhengig prediktor for verken mental eller fysisk HRQoL. Imidlertid var høyere IPSS-BQ>2 score assosiert med både dårligere fysisk (p = 0.021) og mental (p = 0.011) HRQoL i den endelige modellen. Cohen’s effektstørrelser var 0.5 fysiske HRQoL og 0.7 for mental HRQoL. I Artikkel 2 inkluderte vi 82 pasienter i den statistiske analysen. Små til moderate korrelasjoner ble funnet mellom IPSS og metionin (-0.301), treonin (-0.320), melkesyre (0.294), pyrodruesyre (0.207) og 2-aminosmørsyre (0.229). Den multiple lineære regresjonsmodellen viste at bare treonin (p=0.022) var signifikant assosiert med IPSS med høyere IPSS assosiert med lav threonin. Metionin (p=0.103), melkesyre (p=0.093), pyrodruesyre (p=0.847) og 2-aminosmørsyre (p=0.244) mistet sin signifikans. Imidlertid mistet alle metabolittene sin signifikans i PLS-modellen.
I Artikkel 3 utelukket vi kontrollgruppen fra den analysen. Av 63 pasienter, gjennomgikk 22 kirurgi over en median oppfølging på 42 (30 – 50) måneder. Signifikante basislinjeforskjeller ble observert i IPSS (p=0.003), IPSS-VS (p=0.002), IPSS-BQ (p=0.001), Qmax (p=0.007) og PVR (p=0.02) mellom gruppene på T-tester. IPSS-BQ > 2, IPSS-VS > 5, og lavere Qmax ≤ 8 ml/sek var uavhengige prediktorer for kirurgisk behandling i logistiske regresjonsanalyser. Når alle tre prediktorene var til stede, var sannsynligheten for å gjennomgå kirurgi 76%.
Konklusjon: Artikkel 1: IPSS-BQ-scoren er en viktig prediktor for HRQoL. IPSS-BQ-scoren som en proxy bør betraktes som et standard utfallsmål og rapporteres i all LUTS-relatert forskning.
Artikkel 2: I følge den robuste PLS-metoden hadde ingen av metabolittene i vår analyse en signifikant assosiasjon med LUTS. Dette understreker viktigheten av å bruke passende statistiske metoder når man utforsker nye biomarkører i urologi, samt behovet for replikasjons- og valideringsstudier.
Artikkel 3 IPSS-VS, IPSS-BQ og Qmax ble identifisert som basislinjeprediktorer for fremtidig kirurgisk inngrep. Det var et tydelig mønster der sannsynligheten for å trenge kirurgi økte gradvis med antallet identifiserte risikofaktorer. Background: Benign prostatic hyperplasia (BPH) is a prevalent condition among older men that is characterized by urinary symptoms and can significantly reduce quality of life. Presently, there is no definitive etiological treatment for BPH. Its management is mainly symptomatic, with surgery reserved for patients who do not respond to these treatments or develop complications. This approach has led to an increase in patients with decompensated urinary bladders who undergo surgery and resulted in poor post-surgical functional outcomes in these patients. Thus, the current patient stratification models are insufficient for identifying candidates for early surgical intervention and highlight the need for improved algorithms to improve treatment outcomes.
Aim: The main objective of this exploratory project was to prospectively collect detailed clinical and biochemical data on patients with BPH and to identify new biomarkers or potential targets for etiological treatment by utilizing advanced biochemical methods such as metabolomics. Another aim was to integrate these potential biomarkers with clinical and biochemical data to develop a more accurate prediction model for disease progression and the need for surgery. In Paper 1, we investigated the influence of the bothersomeness of urinary symptoms on the general health-related quality of life (HRQoL) of patients with BPH. In Paper 2, our goal was to explore potential novel biomarkers for moderate to severe lower urinary tract symptoms (LUTS) using a metabolomics-based approach. In Paper 3, we aimed to identify clinical and biochemical predictors for future surgical interventions in male patients with LUTS.
Materials and methods: The present study was designed as a prospective cohort study with a case-control analysis component. Patients aged 50 to 80 years old were selected according to strict inclusion and exclusion criteria and stratified by severity according to the international prostatic symptom score (IPSS) (controls: IPSS < 8, moderately symptomatic: IPSS = 8–18, severely symptomatic: IPSS > 18). After providing their informed consent, the patients completed questionnaires on patient-reported outcome measures (PROMs) (that is, IPSS, International Index of Erectile Function (IIEF), Research and Development Form-36 [RAND-36], and lifestyle and diet) and underwent a full urologic examination, ECG testing, and body measurements. Data on medical history and comorbidities were recorded in the project database. Comorbidities were quantified using the Charlson Index and the American Society of Anesthesiologists (ASA) score. Urine and blood samples were collected and stored in a local blood bank for use later for metabolomics and biomarker analysis.
In Paper 1 and 2, a case control, cross-sectional study design was used. In Paper 3, a prospective cohort study design was used. In Paper 1, multiple linear regression models were used to assess the impact of the bothersomeness of urinary symptoms on physical and mental HRQoL. Cohen’s d was used to determine effect size.
In Paper 2, 41 plasma metabolites were analyzed using nuclear magnetic resonance spectroscopy. First, the correlations between the metabolites and IPSS were analyzed using Pearson correlation analysis. Second, significant biomarkers of LUTS identified from the metabolites were further analyzed using a multiple linear regression model. Finally, we validated the findings using partial least square (PLS) analysis.
In Paper 3, patients were categorized based on subsequent treatment approaches: Group 1 underwent surgery during follow-up, and Group 2 received medical or no treatment. A t-test was conducted to test differences between the groups, and logistic regression models were used to identify independent predictors of the need for future surgery. Following this analysis, we calculated the probability of the need for surgical intervention, and the likelihood was determined based on the cumulative number of predictive factors present.
Results: In Paper 1, we included 83 patients in the statistical analysis. Linear regression analyses showed that IPSS was an independent predictor of international prostatic symptom score-bother question (IPSS-BQ) but was not an independent predictor of either mental or physical HRQoL. However, IPSS-BQ > 2 was associated with both worse physical (p = 0.021) and mental (p = 0.011) HRQoL in the final model. Cohen’s effect sizes were 0.5 for physical HRQoL and 0.7 for mental HRQoL
In Paper 2, we included 82 patients in the statistical analysis. Small to moderate correlations were found between IPSS and methionine (r = -0.301), threonine (r = -0.320), lactic acid (r = 0.294), pyruvic acid (r = 0.207), and 2-aminobutyric-acid (r = 0.229). The multiple linear regression model revealed that only threonine (p = 0.022) was still significantly associated with IPSS, with higher IPSS associated with low threonine values. Methionine (p = 0.103), lactic acid (p = 0.093), pyruvic acid (p = 0.847), and 2-aminobutyric-acid (p = 0.244) were no longer significant in the multiple regression model. However, all metabolites lost their significance in the PLS model.
In Paper 3, we excluded the control group from the analysis. From the group of 63 patients with LUTS, 22 underwent surgery over a median follow-up period of 42 (30–50) months. Significant baseline differences were observed in IPSS (p = 0.003), international prostatic symptom score voiding subscale (IPSS-VS) (p = 0.002), IPSS-BQ (p = 0.001), maximum flow rate on uroflowmetry (Qmax) (p = 0.007), and post-voidal residual urine (p = 0.02) between the groups on the t-test. IPSS-BQ > 2, IPSS-VS > 5, and Qmax ≤ 8 ml/s were identified as independent surgical treatment predictors in logistic regression analyses. When all three predictors were present, the probability of undergoing surgery was 76%.
Conclusion: Paper 1: IPSS-BQ is an important predictor of HRQoL and should be considered as a proxy for HRQoL. Based on the findings, IPSS-BQ should be regarded as a standard outcome measure and reported in all LUTS-related research.
Paper 2: According to the robust PLS method, none of the metabolites in our analysis had a significant association with LUTS. This highlights the importance of using appropriate statistical methods when exploring new biomarkers in urology and the need for replication and validation studies.
Paper 3: IPSS-VS, IPSS-BQ, and Qmax were identified as baseline predictors of the need for future surgical intervention. There was a clear pattern where the likelihood of needing surgery gradually increased with the number of identified risk factors.
Has parts
Paper 1: IPSS "bother question" score predicts health-related quality of life better than total IPSS score. Hopland-Nechita FV, Andersen JR, Beisland C. World J Urol. 2022 Mar;40(3):765-772. The published version is not available in the thesis file due to publisher restrictions. The accepted version is available at: https://hdl.handle.net/11250/3063624Paper 2: Identifying possible biomarkers of lower urinary tract symptoms using metabolomics and partial least square regression. Hopland-Nechita FV, Andersen JR, Rajalahti TK, Andreassen T, Beisland C. Metabolomics. 2023 Sep 12;19(9):82. The article is available at: https://hdl.handle.net/11250/3117029
Paper 3: Predictors for surgical treatment in male patients with non-neurogenic lower urinary tract symptoms (LUTS). Hopland-Nechita FV, Andersen JR, Beisland C. Urologia. 2024 Aug;91(3):617-622. The article is not available in BORA due to publisher restrictions. The published version is available at: https://doi.org/10.1177/03915603241238128