Long-term outcome of children with prenatal exposure to opioid maintenance therapy : Visual function, motor skills, visual-motor integration and brain morphology

Abstract

Bakgrunn: Opiatavhengighets-syndrom er et verdensomspennende helseproblem og rammer også barn som utsettes for opiat-eksponering i fosterlivet. Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) er standard behandling til pasienter med opiat-avhengighet, det gjelder også gravide. I Norge er prevalensen for barn født av mødre i LAR 0,6-0,8/1000, mens forekomsten i USA er det tidobbelte. Barn født av mødre i LAR har færre neonatale komplikasjoner og høyere fødselsvekt enn barn født av mødre med ubehandlet heroinavhengighet, men dyreforsøk og studier på menneskefostre, spebarn og førskolebarn har vist at prenatal LAR- eksponering gir økt risiko for synsvansker, utviklingsforstyrrelser og morfologiske forandringer i hjernen. Kunnskapen om barnas utvikling på lang sikt er imidlertid mangelfull. Hovedmålet med denne studien var å undersøke mulige langtidsvirkninger etter prenatal eksponering for LAR-medikamenter: kartlegge (1) synsfunksjon, (2) motoriske ferdigheter og (3) visuo-motorisk utvikling samt (4) morfologiske forhold i hjernen og om det var en sammenheng mellom eventuelle morfologiske funn og motoriske / visuo-motoriske vansker. I tillegg ønsket vi å sammenligne prestasjonene til barn som hadde vært eksponert for hhv. metadon og buprenorfin.

Materiale og metode: 63 barn med prenatal LAR-eksponering i alderen 5-13 år ble rekruttert gjennom journalsystemene på Haukeland universitetssjukehus og Sørlandet sykehus, og likeledes 63 kontroll-barn uten eksponering, matchet for kjønn og alder. Data om foreskrevne / ikke-foreskrevne medikamenter og rusmidler, sigarett- og alkoholbruk i svangerskapet ble innhentet fra mødre- journalen. Vi undersøkte (1) synsskarphet, (2) øyemotorisk status, (3) refraksjon, (4) fargesyn og (5) synsfelt. Motoriske ferdigheter ble testet med Movement-ABC test, visuo-motorisk integrasjon med Beery-VMI test og nevromotoriske «soft signs» med Motorisk funksjonsnevrologisk undersøkelse (MFNU) test. 55 LAR-eksponerte barn og 59 kontroll-barn gjennomførte MR undersøkelse av hjernen, og vi estimerte totalt intrakranielt volum (ICV) og volum av basalganglier, amygdala m.m. samt mål på kortikal overflate og tykkelse med dataprogrammet FreeSurfer®.

Resultater: Det var høy-signifikante forskjeller på LAR-eksponerte barn og kontroll-barn på flere områder. LAR-eksponerte barn hadde lavere gjennomsnittsverdi for synsskarphet og høyere andel manifest skjeling (30%, vs. 4.8%) enn kontrollbarna. 16% av LAR-eksponerte barn hadde nystagmus men kun ett av kontroll-barna. Metadon-eksponerte barn hadde dårligere synsfunksjon enn buprenorfin-eksponerte. Videre var forekomsten av motoriske vansker høyere hos de LAR-eksponerte, høyre andel hadde visuo-motoriske problemer og nevromotoriske «soft signs». ICV og relative volumer av basalganglier og amygdala var signifikant lavere hos LAR-eksponerte barn, og de hadde mindre kortikal overflate i venstre midtre frontale gyrus og høyre nedre parietale lobulus. Det var en lett korrelasjon mellom visuo-motorisk integrasjon og ICV. Prenatal eksponering for nikotin var en viktig konfunderende faktor, særlig for ICV og skjeling.

Konklusjon / klinisk relevans: Denne studien støtter antagelsen om at prenatal opiat-eksponering hos barn av mødre i LAR kan ha en negativ innvirkning på fosterhjernen og gi økt risiko for synsproblemer og motoriske / visuo-motoriske vansker på lang sikt. Vi håper at studien vil bidra til en bedre forståelse for utviklingsvanskene mange barn av mødre i LAR kan oppleve. Basert på våre funn, støtter vi særlig behandlingsalternativet i LAR-retningslinjene for gravide om nedtrapping av LAR-medikamenter, for å sikre best mulig fosterhelse og utvikling for barnet på lang sikt.

Background: Opioid use disorder (OUD) is a worldwide health problem also affecting infants born after prenatal opioid exposure. Opioid maintenance therapy (OMT) with long-acting opioids is the recommended treatment to people suffering from opioid addiction, including pregnant women. In Norway, the prevalence of childbirth to women in OMT is 0.6-0.8/1000 while the United States has a tenfold higher number. OMT-pregnancy is favorable to untreated OUD-pregnancy as regards neonatal outcome. However, preclinical research and studies on human fetuses, infants and small children have demonstrated that prenatal OMT-exposure increases the risk for visual impairments, developmental problems and altered brain morphology. Less is known about the outcome in older children. Aims: This study seeks to give knowledge about long-term effects of prenatal OMT-exposure. We aimed to explore (1) visual function, (2) motor skills and (3) visual-motor integration, and possible differences between buprenorphine- and methadone-exposed children. We also aimed to (4) examine brain morphology and possible associations between brain morphology and motor / visual-motor function. Materials and methods: 63 prenatally OMT-exposed children aged 5-13 years and 63 age and sex matched comparison children were recruited from medical registers in two Norwegian hospitals. To assess visual function we examined visual acuity, orthoptic status, refractive state, color vision and visual field. Motor skills were assessed by the Movement-ABC test and visual-motor integration by the Beery-VMI test. We used the Neuromotor assessment test (MFNU) to examine neuromotor “soft signs”. 55 of the OMT-exposed and 59 of the comparison children carried out MRI brain scans, and by means of the automated software FreeSurfer® we obtained total intracranial volume (ICV), volume of subcortical structures and estimates of cortical surface area and thickness. Results: The OMT-exposed children had poorer mean visual acuity (p<0.001), and manifest strabismus was more frequent in the OMT-group, 30%, vs. 4.8% in the control group. Nystagmus was present in 16% of the exposed children compared to one child among the un-exposed. Methadone-exposed children had poorer visual functional outcome than the buprenorphine-exposed. Also, exposed children had higher prevalence of motor impairments (p=0.001), visual-motor integration problems (p<0.001) and neuromotor “soft signs” (p<0.001). ICV and relative volumes of basal ganglia, amygdala and parts of corpus callosum were significantly smaller, and the left middle frontal gyrus and right inferior parietal lobule had smaller surface area. There was a weak correlation between visual-motor function and ICV. Prenatal nicotine exposure is an important confounder, particularly for strabismus and ICV. Conclusions: This thesis supports the assumption that prenatal OMT-exposure have long-term effects on brain morphology. Exposed children had increased risk of visual problems, motor impairments and deviant visual-motor integration. Our study may hopefully contribute to a better understanding of the lasting problems many children may experience after prenatal OMT-exposure. We propose a stronger emphasis in the Norwegian OMT guidelines that tapering OMT in residential care is the safest way to ensure normal fetal development. Residential management of OMT pregnancies may also be well suited for further research.