Prognostic value of trimethylamine N-oxide and trimethyllysine in primary and secondary cardiovascular prevention

Abstract

Bakgrunn: Biomarkører kan forbedre risikostratifisering av pasienter med og uten kjent hjerte- og karsykdom. Trimetyllysin (TML) er en forløper for trimetylamin N-oksid (TMAO), en mulig aterogen og protrombotisk metabolitt produsert av tarmfloraen. Den prognostiske betydningen av sirkulerende TML og TMAO er usikker.

Mål: Å undersøke de prospektive assosiasjonene mellom plasma TML og TMAO og risiko for akutt hjerteinfarkt (AHI), totalmortalitet og kardiovaskulær (KV) død.

Materiale og metode: Studien omfattet 4132 pasienter med mistenkt stabil angina pectoris fra the Western Norway Coronary Angiography Cohort (WECAC, artikkel I-III) og 6393 individer fra Helseundersøkelsen i Hordaland (HUSK, artikkel II-III). Risikoassosiasjonene ble analysert med multivariabel Cox-regresjon.

Resultater: Artikkel I: I WECAC fikk 336 (8,2%) individer AHI i løpet av en median oppfølgingstid på 4,9 år. Den justerte hasardratioen (95% KI) for AHI ved sammenligning av den fjerde og første TML-kvartilen var 1,79 (1,23-2,59). Plasma TMAO og γ-butyrobetain var ikke assosiert med risiko for AHI. Artikkel II-III: I løpet av en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 9,8 år i WECAC og 10,5 år i HUSK døde henholdsvis 901 (21,9%) og 884 (13,8%) personer. I WECAC var den justerte hasardratioen (95% KI) 1,35 (1,10-1,66) for totalmortalitet og 1,45 (1,06-1,98) for KV død, ved sammenlikning av den fjerde og første TML-kvartilen. I HUSK var tilsvarende hasardratioer (95% KI) 1,66 (1,31-2,10) for totalmortalitet og 2,04 (1,32-3,15) for KV død. TMAO var ikke assosiert med overlevelse i noen av kohortene.

Konklusjon: Økte plasmanivåer av TML, men ikke TMAO, var assosiert med økt risiko for fremtidig AHI, totalmortalitet og KV død.

Implikasjoner: Våre funn i to kohortstudier, basert på analyser av mer enn 10 000 individer, støtter ikke bruk av plasma TMAO som prognostisk biomarkør i primær- eller sekundærprevensjon. Økte nivåer av TML kan i noen grad identifisere individer med forhøyet risiko for AHI og totalmortalitet, særlig KV død.

Background: Biomarkers may improve risk stratification in primary and secondary cardiovascular (CV) prevention. Trimethyllysine (TML) is a precursor of trimethylamine N-oxide (TMAO), a gut microbiota-derived metabolite with atherogenic and prothrombotic properties. The prognostic value of circulating TML and TMAO remains uncertain. Objective: To examine prospective associations of plasma TML and TMAO with long-term risk of acute myocardial infarction (AMI), all-cause, and CV mortality.

Materials and methods: We included 4132 patients with suspected stable angina pectoris from the Western Norway Coronary Angiography Cohort (WECAC, papers I-III) and 6393 community-based adults from the Hordaland Health Study (HUSK, papers II-III). Risk associations were assessed using multivariable Cox regression.

Results: Paper I: In WECAC, 336 patients (8.2%) experienced an AMI over a median follow-up of 4.9 years. Comparing the 4th vs. 1st TML quartile, the adjusted HR (95% CI) for AMI was 1.79 (1.23-2.59). Plasma TMAO and γ-butyrobetaine were not associated with AMI risk. Papers II-III: During a mean follow-up of 9.8 years in WECAC and 10.5 years in HUSK, 901 (21.9%) and 884 (13.8%) subjects died, respectively. In WECAC, the adjusted HRs (95% CI) comparing the 4th vs. 1st TML quartile were 1.35 (1.10-1.66) for all-cause mortality and 1.45 (1.06-1.98) for CV mortality. Corresponding HRs (95% CI) in HUSK were 1.66 (1.31-2.10) for all-cause mortality and 2.04 (1.32-3.15) for CV mortality. TMAO concentrations were not associated with survival in any cohort.

Conclusions: Elevated plasma levels of TML, but not TMAO, were associated with increased risk of future AMI and long-term (∼10 years) all-cause and CV mortality.

Consequences: This two-cohort study, comprising more than 10,000 individuals, does not support the use of circulating TMAO as a prognostic biomarker in primary or secondary CV prevention. Elevated plasma TML may identify subjects at higher risk for AMI and mortality, particularly CV mortality.