Population pharmacokinetics of tacrolimus in kidney transplant recipients - A model for individual dosing

Abstract

Background: Population pharmacokinetics is the study of pharmacokinetic variability in the population. One goal of such studies is to improve individual drug treatment by identifying relationships between pharmacokinetic parameters and patient characteristics. Tacrolimus is an immunosuppressive drug used in kidney transplantation. Tacrolimus has a narrow therapeutic window and large pharmacokinetic variability both between and within patients. In addition, dose-normalized whole blood concentrations tend to increase during the first months after kidney transplantation. Therefore, individual dosing of tacrolimus is a major clinical challenge. The objective of this study was to develop a population pharmacokinetic model for tacrolimus to aid in prediction of initial dose and individual dose requirements during the first ten weeks after kidney transplantation. Methods: Twenty-nine kidney transplant recipients contributed full pharmacokinetic profiles of tacrolimus at 44 dosing occasions, and 44 patients contributed trough concentrations from the first ten weeks after kidney transplantation. A total of 1546 blood samples were analyzed. Demographic, clinical and pharmacogenetic patient characteristics were evaluated as covariates. Population pharmacokinetic modeling was performed in NONMEM 7.2®. Results: A two compartment model with first order absorption and lag time adequately described the data. Relative bioavailability was 24 % lower in females than in males and 49 % lower in CYP3A5 expressers than in CYP3A5 nonexpressers. Fat free mass was the most predictive body size metric. Whole blood concentrations of tacrolimus increased linearly with increasing hematocrit. An underlying increase in hematocrit with time after kidney transplantation largely explained the apparent time-varying pharmacokinetics of tacrolimus. In addition, relative bioavailability was 122 % higher than its lowest value immediately after transplantation, decreased to its lowest value during the first four days and subsequently increased by 31 % with an asymptote at day 60. Conclusions: Initial dose of tacrolimus should be predicted from sex, CYP3A5 genotype, fat free mass and hematocrit. Hematocrit is an important factor to predict changes in tacrolimus whole blood concentrations over time. The model may potentially aid in individual dosing of tacrolimus. Its predictive performance must be evaluated before application in clinical practice.

Bakgrunn: Populasjonsfarmakokinetikk er studien av farmakokinetisk variasjon i befolkningen. Et mål med slike studier er å forbedre individualisert legemiddelbehandling ved å kartlegge sammenhenger mellom pasientegenskaper og farmakokinetiske parametere. Takrolimus er et immundempende legemiddel som benyttes etter nyretransplantasjon. Takrolimus har et smalt terapeutisk vindu og stor farmakokinetisk variabilitet både mellom og innen pasienter. I tillegg stiger dosenormaliserte fullblodkonsentrasjoner de første månedene etter nyretransplantasjon. Individuell dosering av takrolimus er derfor en stor klinisk utfordring. Hensikten med denne studien var å utvikle en farmakokinetisk populasjonsmodell for takrolimus som kan benyttes til å bedre forutsi riktig oppstartsdose og individuelle doseringsbehov de første ti ukene etter nyretransplantasjon. Metode: Tjueni nyretransplanterte pasienter bidro med totalt 44 fulle konsentrasjons-tidskurver, mens 44 pasienter bidro med bunnkonsentrasjoner (C0) de første ti ukene etter nyretransplantasjon. Totalt 1546 fullblodkonsentrasjoner av takrolimus ble analysert. Demografiske, kliniske og farmakogenetiske pasientegenskaper ble undersøkt som potensielle kovariater. Farmakokinetisk populasjonsmodellering ble gjennomført i NONMEM 7.2®. Resultater: En to-roms modell med forsinket første ordens absorpsjon beskrev de observerte konsentrasjonene. Relativ biotilgjengelighet var 24 % lavere hos kvinner enn hos menn og 49 % lavere hos pasienter som uttrykte funksjonelt CYP3A5-enzym enn hos pasienter uten funksjonelt CYP3A5-enzym. Farmakokinetikken var sterkere relatert til fettfri vekt enn til total kroppsvekt. Fullblodkonsentrasjoner av takrolimus steg lineært med stigende hematokrit. En underliggende stigning i hematokrit med tid etter nyretransplantasjon forklarte en stor andel av de tilsynelatende tidsrelaterte farmakokinetiske endringene for takrolimus. I tillegg var relativ biotilgjengelighet 122 % høyere enn den laveste observerte verdien umiddelbart etter transplantasjonen, sank til den laveste verdien i løpet av de neste fire dagene og økte deretter med 31 % mot en asymptote ved dag 60 etter transplantasjonen. Konklusjon: Oppstartdose bør beregnes fra kjønn, CYP3A5 genotype, fettfri vekt og hematokrit. Hematokrit er en viktig faktor for å forutsi fullblodkonsentrasjoner av takrolimus over tid. Modellen kan potensielt bidra til å forbedre individuell dosering av takrolimus. Den må imidlertid ytterligere valideres før den kan tas i bruk i klinisk praksis.