| dc.description.abstract | Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i Norge og adjuvant tamoxifenbehandling er vist å øke tilbakefallsfri og total overlevelse. Den interinidividuelle varaiasjonen i effekt og bivirkninger av tamoxifen er betydelig. Det er ikke etablert noen klar sammenheng mellom serumkonsentrasjon av tamoxifen og effekt av behandlingen, men også for serumkonsentrasjonen er det betydelig interindividuell variasjon. Det er uklart hvilke molekylære mekanismer som ligger bak de interindividuelle variasjonene. Tamoxifen gjennomgår en omfattende metabolisme og to av metabolittene, 4-hydroxytamoxifen og 4- hydroxy-N-demetyltamoxifen, bidrar til den farmakologiske virkningen av tamoxifen. Det er mulig at økt kunnskap om forholdene som påvirker metabolsimen av tamoxifen kan gi en bedre forståelse av årsakene til den interindividuelle variasjonen av effekt, bivirkninger og serumkonsentrasjon. UGT-enzymene konjugerer glukuronsyre med xenobiotika og endogene stoffer, som dermed får økt vannløselighet. Flere UGT-enzymer bidrar i fase II metabolismen av tamoxifen og metabolitter. I denne masteroppgaven har det blitt etablert en real time PCR metode for å identifisere enkeltnukleotidpolymorfismen UGT1A4 142 T>G, som fører til en endring i aminosyresekvensen fra 48 Leu til 48 Val. Sammenligning av resultater fra real time PCR med resultater fra sekvensering bekrefter at real time PCR metoden fungerer. Metoden ble deretter brukt til å kartlegge fordelingen av genotypene UGT1A4*1 (142 T) og UGT1A4*3 (142 G) i et materiale på 182 pasientprøver, som har fått adjuvant tamoxifenbehandling. UGT1A4 er viktig for fase II metabolismen av tamoxifen og deltar i fase II metabolismen av 4-hydroxytamoxifen. En tidligere studie har rapportert at UGT1A448 Val har høyere enzymatisk aktivitet enn UGT1A4Leu ved glukuronidering av tamoxifen. Det ble ikke funnet noen statistisk signifikant sammenheng mellom UGT1A4 genotype og serumkonsentrasjonen av tamoxifen og metabolittene 4-hydroxytamoxifen, 4-hydroxy-Ndemetyltamoxifen, N-demetyltamoxifen, N-dedimetyltamoxifen og tamoxifen-N-oxid. Det ble gjort en rekke forsøk på å etablere en real time PCR metode for å identifisere enkeltnukleotidpolymorfismen UGT2B15 253 G>T. Det viste seg at primerene hybridiserte med både UGT2B15 og UGT2B17. Det er 95 % sekvenslikhet mellom de to genene og det har derfor vist seg å være vanskelig å oppnå spesifikk amplifikasjon av UGT2B15 med primerne som ble brukt i forsøkene. UGT2B15 deltar i fase II metabolismen av de farmakologisk aktive metabolittene 4-hydroxytamoxifen og 4-hydroxy-N-demetyltamoxifen. Det er rappotert at varaint typen av UGT2B15 har høyere enzymatisk aktivitet ved glukuronidering av androgener enn villtypen. I en tidligere studie av UGT2B15 genotype og effekt av tamoxifenbehandling ble det funnet en trend for tilbakekomst av brystkreft hos pasienter med den høyaktive varianten av UGT2B15. Det vil derfor være interessant å undersøke sammenhengen mellom serumkonsentrasjon av tamoxifen og metabolitter og UGT2B15 genotype. Konklusjon: Det er vist at real time PCR kan brukes til å identifisere enkeltnukleotidpolymorfismen UGT1A4 142 T>G. Metabolismen av tamoxifen er omfattende og det gjenstår å finne molekylære mekanismer som kan forklare den interindividuelle variasjonen ved tamoxifenbehandling. | en_US |
