Cognitive assessment in the early stages of multiple sclerosis : the importance of screening and management of cognitive impairment

Abstract

Bakgrunn: Kognitiv svekkelse er et vanlig symptom hos pasienter med multippel sklerose (MS), med potentielt stor innvirkning på livskvalitet, yrkesdeltagelse og sosialt liv. Dette kan oppstå i alle stadier og alle subtyper av sykdommen, men er likevel ofte underrapportert og ikke rutinemessig undersøkt. Tidlig identifisering og behandling av kognitiv svekkelse representerer derfor et betydelig potensial for å redusere byrden av sykdommen for den enkelte pasient og den sosioøkonomiske effekten den har for samfunnet. Screening og overvåking av kognitiv funksjon hos MS-pasienter bør derfor inngå i klinisk praksis. Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) er et kort og lett administrert testbatteri som kan utføres på 15 minutter, utviklet for å evaluere kognitiv funksjon hos pasienter med MS. Testbatteriet består av den muntlige versjonen av Symbols Digit Modalities Test (SDMT) og læringsforsøkene som inngår i California Verbal Learning Test 2nd edition (CVLT-II) og Brief Visuospatial Memory Test Revised (BVMT-R).

Mål: Hovedmålet med studien var å undersøke om den norske versjonen av BICAMS kan anbefales i klinisk praksis som en del av rutinemessig oppfølging av MS-pasienter i en tidlig fase av sykdommen. Ved å bruke BICAMS i en toårig oppfølgingsstudie ønsket vi å undersøke forekomst og utvikling av kognitiv svekkelse i en kohort av nylig diagnostiserte pasienter med attakkpreget MS (relapsing-remitting MS; RRMS). Ved å inkludere hjernevolummålinger, avledet fra magnetisk resonans (MR)-undersøkelser, utforsket vi assosiasjoner mellom BICAMS, kognitiv svekkelse og MR-funn.

Metoder: Nylig diagnostiserte RRMS-pasienter (n=65) og friske kontroller (HCs) (n=68) ble undersøkt med BICAMS-testbatteriet ved baseline, og en gruppe tilfeldig utvalgte kontroller (n=29) ble testet på nytt etter 1-4 uker for reliabilitetssjekk. MS-pasientene ble testet årlig i to år og 3 Tesla (3T) MR-undersøkelse ble utført ±4 uker rundt BICAMS-undersøkelsene ved baseline og oppfølging. Alle deltakere fylte ut spørreskjemaer om generell helse, utdanning og yrkesdeltakelse, samt screening av mental helse (Hospital Anxiety and Depression Scale; HADS). Pasientene rapporterte også om utmattelsessymptomer (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions; FSMC).

Resultater: I. BICAMS baseline-studien (MS; n=65/HC; n=68): Vi fant statistisk signifikante forskjeller mellom MS-pasientene og de friske kontrollene på alle tre subtester som inngår i BICAMS. Etter justering for utdanningsnivå hadde pasientgruppen fortsatt signifikant lavere score, men bare på CVLT-II og BVMT-R. Det var sterke test-retest-korrelasjoner for SDMT og BVMT-R (r≥0.8), og CVLT-II oppnådde en adekvat verdi på r=0.6. Kognitiv svekkelse, definert som en testscore lik eller svakere enn 1.5 standardavvik under gjennomsnittet i kontrollgruppen, ble påvist hos 46% (n=30/65) av pasientene ved baseline, hvorav 15% (n=10/65) hadde to eller flere svekkede testresultater. Til sammen 31% (p=0.003) og 26 % (p=0.008) hadde svekkede testresultater på henholdsvis CVLT-II og BVMT-R, mens SDMT var nedsatt hos bare 11% av pasientene (ikke statistisk signifikant).

II. BICAMS oppfølgingsstudien (MS; n=58): Resultatene på SDMT og CVLT-II viste en statistisk signifikant forbedring fra baseline til første oppfølging, en forbedring som forble stabil over to år. BVMT-R resultatene forble generelt stabile, med en initial forverring første året etterfulgt av forbedring til nært baselinenivå etter to år. Om lag 30% av pasientene var definert som kognitivt svekket på minst én av de tre testene både ved baseline og oppfølging etter to år.

III. MR-studien (MS; n=49): Vi fant sterke korrelasjoner mellom BICAMS-testene og normalisert helhjernevolum (NBV) og gråsubstansvolum (NGV). Kun prestasjoner på CVLT-II var statistisk signifikant korrelert med T2- (T2LV) og T1- (T1LV) lesjonsvolum ved både baseline og to års oppfølging. Vi ble også funnet et statistisk signifikant tap av grå og hvit substans, samt økning i T1 lesjonsvolum. Gruppen av pasienter longitudinelt definert som bekreftet kognitivt svekket (CCI, dvs. svekket både ved baseline og oppfølging) og bevarte (CCP, dvs. ingen svekkelse på noe tidspunkt) fremviste statistisk signifikante forskjeller på alle MR-volummål ved begge tidspunkt, bortsett fra hvitsubstansvolum (NWV). Kun CCI-gruppen viste statistisk signifikant atrofi av hvitsubstans og økning i T2-lesjonsvolum.

Konklusjoner: Sett under ett, støtter alle tre studiene oppunder at den norske versjonen av BICAMS bør introduseres som en del av den kliniske oppfølgingsrutinen av MS-pasienter i klinisk praksis. Bedring av testresultatene fra baseline til første oppfølging tyder på en læringseffekt som må tas i betraktning ved tolkning av resultatene. Vi fant sterk korrelasjon mellom helhjerne- og gråsubstansvolum og BICAMS test-resultater, samt signifikante endringer i globale hjernevolummål fra baseline til oppfølging. I tillegg antydet resultatene en sterk betydning av hvitsubstanspatologi ved å vise tydelige forskjeller når det gjelder hvitsubstansatrofi og T2-lesjonsvolum mellom de pasienter med en vedvarende kognitiv svekkelse og de med bevart kognitiv funksjon i tidlig fase av sykdommen.

Background: Cognitive impairment (CI) is a common symptom in patients with multiple sclerosis (MS) with a potentially large impact on quality of life, employment, and social life. It may occur at any stage and with any subtype of the disease, yet it is often underreported and not routinely investigated. Early identification and treatment of CI therefore represent a considerable potential to reduce the individual and socioeconomic burden of the disease. Screening and monitoring of cognitive function in patients with MS should therefore be incorporated into everyday clinical practice. The Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS) is a short and easily administered 15-minute test battery designed to evaluate cognitive function in patients with MS. The test battery consists of the oral version of the Symbols Digit Modalities Test (SDMT) and the learning trials included in both the California Verbal Learning Test 2nd edition (CVLT-II) and the Brief Visuospatial Memory Test Revised (BVMT-R).

Objectives: The main objective of the thesis was to investigate whether the Norwegian version of the BICAMS could be recommended in clinical practice as part of routine follow-up of patients with MS in an early stage of the disease. In a 2-year follow-up study, we used the BICAMS to investigate the prevalence and development of cognitive impairment in a cohort of newly diagnosed patients with relapsing-remitting MS (RRMS). By including brain volume measurements, derived from magnetic resonance imaging (MRI) examinations, we further explored associations between the BICAMS, cognitive impairment, and MRI findings.

Methods: A sample of newly diagnosed patients with RRMS (n=65) and healthy controls (HCs) (n=68) were assessed with the BICAMS test battery at baseline. A subset of randomly selected HCs (n=29) was retested after 1-4 weeks to establish reliability data. The RRMS patients were reassessed annually for two years, and 3 Tesla (3T) MRI scans were performed ±4 weeks of BICAMS evaluations at baseline and the follow-ups. All participants completed questionnaires about general health, education, and employment status, including mental health screening (Hospital Anxiety and Depression Scale; HADS). The patients also reported on fatigue symptoms (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions; FSMC).

Results: I. BICAMS baseline study (MS; n=65/HC; n=68): We found statistically significant differences between the patients with MS and HCs on all three BICAMS subtests. After adjusting for education, MS patients still obtained significantly lower scores, but only on the CVLT-II and BVMT-R subtests. There were strong test-retest correlations for SDMT and BVMT-R (r≥0.8), and CVLT-II achieved an adequate value of r=0.6. Cognitive impairment, defined as a test score at least 1.5 standard deviations (SD) below the mean in the control group, was observed in 46% (n=30/65) of the MS patients at baseline, where 15% (n=10/65) had two or more impaired test scores. Altogether 31% (p=0.003) and 26% (p=0.008) of the patients had impaired scores on CVLT-II and BVMT-R, respectively, but the SDMT score was impaired in only 11% of the patients (not statistically significant).

II. BICAMS follow-up study (MS: n=58): Results on SDMT and CVLT-II demonstrated a statistically significant improvement from baseline to first follow-up, an improvement which remained stable until the end of the study. The BVMT-R remained overall stable, with initial deterioration in the first year followed by improvement to near baseline level at year two. Approximately 30% of the patients were longitudinally defined as cognitively impaired on at least one measure at both baseline and follow-up.

III. MRI-study (MS; n=49): We found strong correlations between the BICAMS subtests and the normalised whole brain volume (NBV) and grey matter volume (NGV) measures. Only performance on the CVLT-II was significantly correlated with T2 (T2LV) and T1 lesion volumes (T1LV) at both baseline and two-year follow-up. We also found a statistically significant loss of grey matter and white matter volume, as well as an increase in T1LV for the whole sample. The group of patients longitudinally defined as “confirmed cognitively impaired” (CCI, i.e, impaired at both baseline and follow-up) and “preserved” (CCP, i.e., no impairment at any time point) also exhibited significant differences on all included MRI volume measures at both time points, except for the measure of white matter volume (NWV). Only the CCI subgroup showed statistically significant white matter atrophy and increase in T2LV.

Conclusions: Taken together, results from these three studies support that the Norwegian version of the BICAMS should be introduced as part of the clinical follow-up routine of patients with MS in clinical practice. The improvement in test scores from baseline to the first follow-up examination, indicates a practice effect that should be kept in mind when interpreting the results. There were strong correlations between whole brain and grey matter volumes and performance on the BICAMS subtests as well as significant changes in global volumes from baseline to follow-up. A strong role for white matter pathology was indicated by the clear differences between the confirmed cognitively impaired and preserved patients on measures of white matter atrophy and T2 lesion volume in early stages of the disease.