Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Clinical trials, medical treatment and pathomechanisms

Abstract

Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS) er en underprioritert sykdom som rammer 0,2-0,8 % av befolkningen, med ukjent etiologi, høy symptombelastning, ingen biomarkør, og ingen godkjent effektiv behandling. Interessen for ME/CFS ved vår kreftavdeling startet i 2007, da vi observerte flere pasienter med langvarig ME/CFS som fikk kreft, og som uavhengig av hverandre rapporterte at kreftbehandlingen hadde gunstig effekt på ME/CFS-symptomene. Behandlingene inkluderte cellegiften cyklofosfamid og/eller det monoklonale anti-CD20-antistoffet rituksimab. Observasjonene førte til arbeidshypotesen om at ME/CFS i en undergruppe kan være en variant av en autoimmun sykdom, utløst av en infeksjon eller annet immunologisk stimuli, og med B-celler/plasmaceller og antistoffer som viktige i sykdomsmekanismen. ME/CFS-forskningsgruppen ved Haukeland universitetssykehus har i 15 år arbeidet med å belyse sykdomsmekanismer og finne biomarkører, og har gjennomført kliniske studier for å finne mulig medikamentell behandling.

I dette prosjektet testet vi det terapeutiske potensialet og mulige bivirkninger, til rituksimab og cyklofosfamid i to kliniske studier, RituxME og CycloME (artikkel II og III). Den placebokontrollerte fase III-studien RituxME med 151 pasienter viste ingen signifikant klinisk nytte av rituksimab sammenlignet med placebo. Den åpne studien med cyklofosfamid, CycloME, med 40 inkluderte pasienter, viste en gunstig effekt på ME/CFS-symptomer etter behandling, med en responsrate på 55 %. Den seksårige oppfølgingsstudien (artikkel V) av både RituxME og CycloME, viste at et betydelig antall pasienter behandlet med cyklofosfamid rapporterte vedvarende, klinisk meningsfull forbedring etter seks år. Som en del av rituksimab-undersøkelsene målte vi retrospektivt rituksimab-konsentrasjoner og antistoffer mot legemidler (ADA) i serumprøver fra pasienter som deltok i en tidligere vedlikeholdsstudie med rituksimab (KTS-2-2010) for å undersøke mulige sammenhenger med kliniske og biokjemiske data (artikkel I). Vi fant ingen sammenheng mellom rituksimab-konsentrasjon og pasientenes symptomer eller respons i studien. I artikkel IV undersøkte vi bruk av aktivitetsarmbånd (Fitbit) i kombinasjon med pasientrapporterte utfallsmål (PROMs) i en kohort av ME/CFS-pasienter uten intervensjon. Målet var å kartlegge symptomvariasjoner over tid, og forsøke å utvikle objektive verktøy for å følge pasienter og forbedre fremtidige utfallsmål i kliniske studier.

Gunstig effekt på ME/CFS-symptomene av cyclofosfamid, et immunmodulerende medikament, støtter den underliggende hypotesen om at immunsystemet er involvert i sykdomsmekanismen hos en undergruppe av ME/CFS pasientene.

Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is an under-researched disease affecting 0.2-0.8 % of the population, of unknown aetiology, with high symptom burden, no validated specific and sensitive biomarker, and no standard approved effective treatment. The interest in ME/CFS in our cancer ward started in 2007, with observations of several patients with long-standing ME/CFS who got cancer and who independently reported that the cancer drug treatment had beneficial effects on their ME/CFS symptoms. The treatments included the cytotoxic drug cyclophosphamide and/or the monoclonal B-cell–depleting anti-CD20 antibody rituximab. The observations led to the working hypothesis that ME/CFS in a subgroup could be a variant of an autoimmune disease, with an immunological trigger, often with a post-infectious onset and with a role for B-cells/plasma cells and antibodies. The ME/CFS research group at Haukeland University Hospital have worked for 15 years trying to elucidate pathomechanisms, discover biomarkers and perform clinical trials to assess possible treatments.

In this project, we aimed to assess the therapeutic potential and possible side effects of rituximab and cyclophosphamide in two clinical trials, RituxME and CycloME (papers II and III). The placebo-controlled phase III RituxME study with 151 patients did not show a significant clinical benefit from rituximab compared to placebo. The open-label study with cyclophosphamide, CycloME, with 40 included patients, showed a beneficial effect on ME/CFS symptoms after treatment with a response rate of 55%. The 6-year follow-up study (Paper V) of both RituxME and CycloME showed that a significant number of patients treated with cyclophosphamide reported sustained, clinically meaningful improvement after 6 years. As part of the rituximab investigations, we retrospectively measured rituximab concentrations and anti-drug antibodies (ADAs) in serum samples from patients enrolled in a previous open-label phase II rituximab maintenance study (KTS-2-2010) to investigate possible associations with clinical and biochemical data (Paper I). We did not find that rituximab concentration and kinetics were significantly associated with patient symptoms or response in the trial. Finally, we investigated the combined use of activity monitoring and patient-reported outcome measures (PROMs) in a cohort of ME/CFS patients with no intervention, to assess symptom variation over time, attempting to develop new non-invasive tools to monitor patients and to improve future outcome measures in a trial context (Paper IV).

The effect of an immunomodulatory drug on symptoms supports the underlying hypothesis that in a subgroup of patients the immune system is involved in the pathomechanisms of ME/CFS.