Biological markers and cognitive function in painful temporomandibular disorder

Abstract

Bakgrunn og mål: Smertefull temporomandibulær lidelse (pTMD) er preget av smerte og dysfunksjon i tyggeapparatet og kjeveleddet. Det overordnede målet med denne avhandlingen var å karakterisere en pasientgruppe med residiverende pTMD, for å forbedre utredning og utvikle forebyggende og tidlig behandling. Spesifikke mål var å undersøke pTMD-pasienters: 1) stress og HPA-akseaktivitet, 2) biomarkører i blodprøver, 3) risikofaktorer og 4) nevrokognitiv funksjon. Metoder: Denne studien var en del av et nasjonalt tverrfaglig utredningsprogram for pTMD-pasienter ved Haukeland Universitetssykehus (HUH) i Bergen, på oppdrag av Helsedirektoratet. Totalt ble 129 pTMD-pasienter henvist fra sin fastlege og undersøkt i løpet av årene 2013-2017. Studie I besto av de første 60 pTMD-pasientene fra det tverrfaglige programmet ved HUH, og 60 friske kontroller med samsvarende kjønn og alder. Første del av studien var en kontrollert tverrsnitts-studie, hvor spyttprøver ble tatt om morgenen og analysert for kortisol og kortison med væskekromatografi - tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Psykososialt stress ble målt ved hjelp av spørreskjemaer, inkludert Hospital Anxiety and Depression-skalaen (HADS) og en 2-spørsmåls versjon av Coping Strategies Questionnaire (CSQ). Etter ekskludering av pasienter på grunn av ulike årsaker, ble data fra 44 TMD-pasienter og deres 44 respektive kontroller inkludert i Artikkel I. I tillegg ble blodprøver fra alle 60 pTMD pasienter og 60 kontroller fra Studie I, analysert for å hente 19 forskjellige analyser av essensielle proteiner, hormoner, elektrolytter og vitaminer (Artikkel II). Den andre delen av Studie I var en longitudinell studie, med en treårig oppfølging av de 60 pTMD-pasientene (Artikkel III). Et spørreskjema som dekket sykehistorie, funksjon, smerte, livsstilsfaktorer, TMD-status og spørsmål om oppfølging fra deres fastlege, ble sendt til pasientene ca. tre år etter den tverrfaglige utredningen. Spørreskjemaer som vurderer funksjon (Mandibular Functional Index Questionnaire, MFIQ og Roland Morrison Scale, RMS), smerteintensitet (General Pain Intensity questionnaire, GPI) og psykososialt stress HADS og CSQ ble inkorporert i studien. Studie II var en kontrollert tverrsnitts-studie, hvor populasjonen ble utvidet til å omfatte alle 129 pTMD-pasienter. En ny matchet kontrollgruppe ble rekruttert. Nevrokognitiv funksjon ble testet med en 4-elements Color Word Interference Test (CWIT). En IQ-test (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) 2-test versjon) ble utført for å bekrefte at pTMD-gruppen var sammenlignbar med kontrollgruppen. Inkluderte spørreskjemaer var Rumination Response Scale (RRS), Rumination Reflection Questionnaire (RRQ), Oral Health Impact Profile-TMD (OHIP-TMD), General Pain Intensity (GPI), Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS-S) og Perceived Deficits Questionnaire (PDQ-5) (Artikkel IV). Resultater: Den første gruppen med 60 pTMD-pasienter (Artikkel I, II & III, Studie I) besto av 51 kvinner og 9 menn. Gjennomsnittlig alder var 45 år (fra 20 til 69 år), og gjennomsnittlig smertevarighet var 11 år (fra 1 til 40 år) i pTMD-gruppen. TMD-diagnosene i pTMD-gruppen var myalgi (n = 22), artralgi (n = 1), diskdisplassering (n = 2) og kombinasjoner av disse (n = 35). I Artikkel I var kortisol- og kortisonkonsentrasjoner i spytt signifikant høyere i pTMD-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen (henholdsvis p=0,01 og p=0,04). Psykososialt stress målt ved hjelp av HADS og CSQ var også signifikant høyere (p<0,001) i pTMD-gruppen. I Artikkel II observerte vi at TMD-pasienter hadde signifikant høyere konsentrasjoner av hemoglobin (p=0,036), kobalamin (p=0,023), albumin (p=0,005), parathyroidhormon (PTH) (p=0,038), vitamin D (p) =0,005) og signifikant lavere verdier av kreatinin (p=0,006) og kalium (p=0,011) i blodet sammenlignet med kontrollene. Imidlertid hadde de fleste pTMD-pasientene og kontrollene verdier innenfor normalt biologisk område. I Artikkel III fullførte 39 av 60 TMD-pasienter spørreskjemaene i den treårige oppfølgingsstudien. Forbedringer av TMD-symptomene ble rapportert hos 10 pasienter (26 %), uendret hos 16 pasienter (41 %) og forverret hos 13 pasienter (33 %). Signifikante forbedringer av symptomene ble rapportert av pasientene i kjevefunksjon (MFIQ), smerteintensitet på det verste, plagsomhet som følge av smerte, og smerterelatert katastrofetenkning. Høy smerteintensitet ved første målepunkt var en signifikant risikofaktor (OR=5,79, 95 % KI: 1,34, 24,96) for å rapportere forverring av TMD-symptomer ved oppfølging. I Artikkel IV ble 22 (20 kvinner og 2 menn) av de 129 pasientene med pTMD fra Studie II inkludert og testet. Det var ingen signifikante forskjeller i alder, kjønnsfordeling, IQ eller utdanningsnivå mellom pTMD-gruppen og gruppen med de 19 kontrollene. Gjennomsnittlig smertevarighet i pTMD-gruppen var 21 år (fra 7 til 42 år). pTMD-pasientene rapporterte høy smerteintensitet (p<0,001), smertevarighet, ruminering/ grubling (RRS/RRQ, p = 0,003 / p = 0,021) og depresjon (MADRS-S, p < 0,001) sammenlignet med kontrollgruppen. Selvopplevd nevrokognitiv funksjon (PDQ-5, p < 0,001) og livskvalitet relatert til oral helse (OHIP-TMD, p < 0,001), var signifikant lavere i pasientgruppen. Ingen signifikante forskjeller ble observert fra nevrokognitiv testing (CWIT) mellom pTMD-pasientene og kontrollgruppen. Konklusjon: pTMD-pasientene i vår studie led av høye nivåer av psykososialt stress, inkludert selvopplevde kognitive vansker, angst, depresjon, grubling, smerterelatert katastrofetenkning og lav livskvalitet relatert til oral helse. Alle de ovennevnte faktorene kan være viktige karakteristika ved pTMD. Disse faktorene kan gjøre det vanskeligere å mestre kroniske smerter og vanlige hverdagsoppgaver, noe som tyder på at behandling og intervensjoner bør rettes mot disse. Imidlertid var den testede nevrokognitive funksjonen ekvivalent med kontrollgruppen. Høyere smerteintensitet hos pasienter med pTMD var signifikant assosiert med forverring av symptomene, noe som indikerer at pasienter med høy smerteintensitet kan ha risiko for refraktær TMD. pTMD-pasientene hadde signifikant høyere konsentrasjon av kortisol i spyttet og rapporterte høyere psykososialt stress fra spørreskjemaer, sammenlignet med en frisk kontrollgruppe, noe som muligens indikerer en oppregulert HPA-akse. Vi var ikke i stand til å assosiere noen alvorlig systemisk sykdom, underernæring eller systemisk betennelse med pTMD-pasientene, og derfor vil vi ikke anbefale blodprøver for screening av TMD-pasienter.

Background and aims: Painful temporomandibular disorders (pTMD) are characterized by pain and dysfunction in the masticatory apparatus and the temporomandibular joint (TMJ). The overall aim of this thesis was to characterize a patient group with refractory pTMD that was referred to an interdisciplinary examination programme, to improve investigation and develop preventive and early treatments. Specific aims were to investigate pTMD patients’: 1) stress and HPA-axis activity, 2) biomarkers in blood samples, 3) risk factors, and 4) neurocognitive functioning.

Methods: The present study was part of a national interdisciplinary evaluation programme for pTMD patients at Haukeland University Hospital (HUH) in Bergen, Norway initiated by the Norwegian Health Directorate. In total, 129 pTMD patients were referred from their general practitioners and examined during the years 2013-2017. Study I consisted of the first 60 pTMD patients from the interdisciplinary programme at HUH, and 60 healthy gender- and age-matched controls. The first part of the study was a controlled cross-sectional study, where saliva samples were taken in the morning and analyzed for cortisol and cortisone with liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Psychosocial stress was measured by means of questionnaires, including the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and a 2-item version of the Coping Strategies Questionnaire (CSQ). After exclusion of patients due to different causes, data from 44 TMD patients and their 44 respective controls were included in Paper I. In addition, blood samples from all 60 pTMD patients and 60 controls from Study I were analyzed, retrieving 19 different analyses of essential proteins, hormones, electrolytes, and vitamins (Paper II). The second part of Study I was a longitudinal study, with a three-year follow-up of the 60 pTMD patients (Paper III). A questionnaire that covered medical history, function, pain, lifestyle factors, TMD status, and questions about the follow-up from their general medical practitioner (GMP), was sent to the patients approximately three years after the investigation. Questionnaires that assess function (Mandibular Functional Index Questionnaire, MFIQ and Roland Morrison Scale, RMS), pain intensity (General Pain Intensity Questionnaire, GPI) and psychosocial stress HADS and CSQ were incorporated. Study II was a controlled cross-sectional study, where the population was extended to include all 129 pTMD patients. A new matched control group was recruited. Neurocognitive function was tested with a four-item Color Word Interference Test (CWIT). An IQ test (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) two-item) was performed to confirm that the pTMD group was comparable to the control group. Included questionnaires were the Rumination Response Scale (RRS), Rumination Reflection Questionnaire (RRQ), Oral Health Impact Profile- TMD (OHIP-TMD), General Pain Intensity (GPI), Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS-S), and the Perceived Deficits Questionnaire (PDQ-5) (Paper IV). Results: The 60 first pTMD patients (Paper I, II & III, Study I) included 51 women and nine men. Mean age was 45 years (range 20-69), and mean pain duration was 11 years (range 1-40) in the pTMD group. The TMD diagnoses in the pTMD group were myalgia (n = 22), arthralgia (n = 1), disc derangement (n = 2), and combinations (n = 35). In Paper I, cortisol and cortisone concentrations in saliva were significantly higher in the pTMD group compared to the control group (p=0.01 and p=0.04, respectively). Psychosocial stress measured by HADS and CSQ was also significantly higher (p<0.001) in the pTMD patient group. In Paper II, we observed that TMD patients had significantly higher concentrations of hemoglobin (p=0.036), cobalamin (p=0.023), albumin (p=0.005), parathyroid hormone (PTH) (p=0.038), and vitamin D (p=0.005), but significantly lower values of creatinine (p=0.006) and potassium (p=0.011) in the blood samples compared to the controls. However, most of the pTMD patients and the controls had values within normal biological range. In Paper III, 39 out of 60 TMD patients completed the questionnaires in the three-year follow-up study. Improvements of the TMD symptoms were reported in 10 patients (26%), unchanged in 16 patients (41%), and worsened in 13 patients (33%). Significant improvements of symptoms were noted in jaw function (MFIQ), pain intensity at maximum, suffering from pain, and pain catastrophizing. A high pain intensity at baseline was a significant risk factor (OR=5.79, 95% CI: 1.34, 24.96) to report worsening of TMD symptoms at follow-up. In Paper IV, 22 (20 women and two men) of the 129 patients with pTMD from Study II were included and tested. There were no significant differences in age, sex distribution, IQ, or educational level between the pTMD group and the group of 19 controls. Mean pain duration in the pTMD group was 21 years (range 7-42). The pTMD patients reported a high pain intensity (p<0.001), duration of pain, rumination (RRS/ RRQ, p = 0.003 / p = 0.021), and depression (MADRS-S, p < 0.001) compared to the control group. Self-perceived neurocognitive function (PDQ-5, p < 0.001) and quality of life related to oral health (OHIP-TMD, p < 0.001) were significantly lower in the patient group. No significant differences were observed from the neurocognitive testing (CWIT) between the pTMD patients and the control group.

Conclusions: The pTMD patients in our study suffered from high levels of psychosocial stress, including self-perceived cognitive deficits, anxiety, depression, rumination, pain- related catastrophizing, and low QoL related to oral health. All the above factors might be important characteristics of pTMD. These factors may make it more difficult to master chronic pain and common everyday tasks, suggesting that they could be targeted in treatment and interventions. However, the neurocognitive performance in Paper IV was equivalent to the control group. Higher pain intensity in patients with pTMD was significantly associated with poorer recovery, indicating that patients with high pain intensity might be at risk of refractory TMD. The pTMD patients had significantly higher concentrations of salivary cortisol and reported higher psychosocial stress compared to a healthy control group, possibly indicating an upregulated HPA axis. We were unable to associate any severe systemic diseases, malnutrition, or systemic inflammation with pTMD, and therefore we would not recommend blood samples for screening of TMD patients.