Evolution of the delta family of ionotropic glutamate receptors

Abstract

I pattedyrhjernen er ionotrope glutamatreseptorer (iGluR) avgjørende for å formidle eksitatorisk nevrotransmisjon. Disse reseptorene deles inn i fire forskjellige familier: AMPA, KA, NMDA og delta. I motsetning til de andre iGluR-familiene aktiveres ikke delta-reseptorene ved binding av nevrotransmittere. Denne avhandlingen presenterer en omfattende analyse som kombinerer fylogenetikk, elektrofysiologiske eksperimenter og stedsrettet mutagenese for å utforske det funksjonelle mangfoldet av deltareseptorer fra en rekke dyr og identifisere det molekylære grunnlaget for den funksjonelle divergensen mellom deltareseptorer hos pattedyr. Funnene mine viser at delta iGluR-reseptorer hos ulike arter av virvelløse dyr fungerer på samme måte som AMPA/KA-reseptorene hos pattedyr, men at de aktiveres av γ-aminosmørsyre (GABA), som tradisjonelt er kjent som en hemmende nevrotransmitter. Denne oppdagelsen peker på en potensiell eksitatorisk rolle for GABA i nevrale kretser hos virvelløse dyr, noe som utfordrer konvensjonelle paradigmer for nevrotransmisjon. I tillegg identifiserer analysen min ni aminosyresubstitusjoner som oppsto i virveldyrlinjen, noe som i betydelig grad bidrar til den særegne funksjonelle divergensen mellom delta iGluR-ene hos pattedyr.

In the mammalian brain, ionotropic glutamate receptors (iGluRs) are critical in mediating excitatory signals between neurons. These receptors are categorized into four distinct families: AMPA, KA, NMDA, and delta. Unlike other iGluR families, delta receptors are not activated by neurotransmitter binding. This thesis presents a comprehensive analysis combining phylogenetics, electrophysiological experiments, and site-directed mutagenesis, to explore the functional diversity of delta receptors from numerous animals and identify the molecular basis for the functional divergence of mammalian delta receptors. My findings reveal that delta iGluRs in various invertebrate species function similarly to the AMPA/KA receptors found in mammals but, uniquely, are activated by γ-aminobutyric acid (GABA), traditionally recognized as an inhibitory neurotransmitter. This discovery points to a potential excitatory role for GABA in invertebrate neural circuits, challenging conventional paradigms of neurotransmission. Moreover, my analysis identifies nine amino acid substitutions that arose in the vertebrate lineage, significantly contributing to the distinctive functional divergence of mammalian delta iGluRs.