Addressing implementation uncertainty in postdischarge malaria chemoprevention : Determinants of adherence, cost-effectiveness, and the value of further research in Malawi and other malaria-endemic African countries

Abstract

Bakgrunn: Malaria fortsetter å være en ledende årsak til dødsfall og dødelighet for barn som bor i malaria-endemiske områder i Afrika sør for Sahara. Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler chemoprevention av malaria for sårbare under-grupper som en strategi for å redusere forekomst av regional stagnerende malaria- og dødelighetsrater. Postdischarge malaria chemo-prevention (PDMC) består av husholdningsbasert oral antimalariabehandling for førskolebarn i endemiske områder i månedene etter recovery/bedring etter mottatt sykehusbehandling for alvorlig anemi. Tre måneder av PDMC reduserte risiko for dødelighet og readmission/gjeninnleggelse på sykehus substansielt. Basert på tilgjengelig bevis/funn/resultater anbefalte nylig WHO at land adopterer PDMC i malaria-endemiske områder. Denne avhandlingen hadde som mål å adressere de resterende kunnskapshull som lovgivere i afrikanske land sør for Sahara møter når de vurderer implementering av PDMC: faktorer for omsorgsgiveres adherence/etterlevelse til PDMC i Malawi, økonomisk evaluering av ulike delivery/leverings? strategier i sørøstlige afrikanske settinger, og verdien av videre informasjon for afrikanske land sør for Sahara ble analysert.

Datakilder: Data fra en efficacy trial i Kenya og Uganda (n=1040) og en delivery trial i Malawi (n=375), gjennomført fra 2016 til 2018 ble brukt til de tre analysene og komplimentert med data fra litteraturen. Begge trials brukte tre måneder med månedlig dihydroartemisinin-pipereaquine (DHAP) til PDMC. The efficacy trial/studien sammenlignet PDMC med placebobehandling. The delivery trial sammenlignet community-delivered PDMC, hvor den totale mengden på ni doser av DHAP ble distribuert til omsorgsgivere ved utskriving fra sykehus med ‘facility-delivered’ PDMC, hvor tre månedsdoser ble hentet månedlig fra sykehuset.

Metoder: Modified Poisson regresjonsanalyse ble brukt for å forutsi omsorgsgiveres adherence/etterlevelse basert på barn, omsorgsgiver, og husholdningskarakteristikker (predictor analyse, artikkel 1). Resultatene ble rapportert som relativ risiko for komplett etterlevelse. Kost-nytte-analysen (CEA, artikkel 2) brukte Markov decision modell for å sammenligne to leveringsstrategier av PDMC med standard of care for Malawi, Kenya og Uganda. Societal costing perspective ble tatt og resultatene ble rapportert som trinnvis kost-nytte ratio per kvalitets-justert liv-år oppnådd. I en value of information analyse (VOI, artikkel 3) kalkulerte vi per-decision net monetary benefit (NMB) for Kenya, Uganda og Malawi av perfekt og delvis perfekt informasjon for inputvariablene av CEA. Et scenario med halverte etterlevelsesrater for å simulere implementeringsbetingelser fra real-world ble inkludert. Resultatene ble/er rapportert som årlig per land NMB av perfekt informasjon og anvendt til 27 andre afrikanske land sør for Sahara, justert for variasjon i terskel for kjøpekraft og villighet til å betale.

Resultater og tolkning: Det ble ikke funnet konkluderende sett av determinants/faktorer? for PDMC etterlevelse. En sosioøkonomisk indeks viste blandet assosiering på tvers av kvintiler med lav etterlevelse. Barn med fire eller fler malariainfeksjoner før innleggelse ble assosiert med redusert etterlevelse. PDMC kombinerer flere faktorer som kompliserer etterlevelsesatferd, og vi foreslår at etablerte spådde faktorer for adherence/etterlevelse av mindre komplekse regimer har svakere eller mer komplekse assosiasjoner med adherence/etterlevelse av PDMC. CEA viste at PDMC var kostnadsbesparende og mer effektivt enn standard of care. Community-delivered PDMC var den kostnadseffektive strategien i alle land, som ble bekreftet med sensitivitetsanalyse. Det robuste resultatet foreslår at PDMC er kostnadseffektivt og at å distribuere en komplett course av PDMC ved utskrivelse er den optimale delivery/leverings? strategien for malaria-endemiske sør-østlige afrikanske settinger. VOI analysen bekreftet dette resultatet ved å identifisere kun to kategorier av modellinput med usikkerheter som hadde en potensiell effekt på avgjørelsen av den optimale delivery/leverings? strategien: den relative dødelighetsraten ved å motta PDMC sammenlignet med standard of care og etterlevelsesraten. Perfekt informasjon ved begge parametere hadde en theoretical årlig verdi på US$ 1 379, US$7 979 og US$4 840 for henholdsvis Malawi, Kenya og Uganda. Scenarioet med redusert etterlevelsesrater genererte sammenlignbare, generelt lavere verdier av perfekt informasjon. Større forskningsprosjektet for å løse disse usikkerhetsmomentene kan derfor ikke være rettferdiggjøres økonomisk.

Background: Malaria continues to be a leading cause of death and morbidity in children living in malaria-endemic areas of sub-Saharan Africa. The WHO recommends chemoprevention of malaria in vulnerable sub-populations as strategy to reduce the regionally stagnating malaria incidence and mortality rates. Postdischarge malaria chemoprevention (PDMC) comprises household-based oral antimalarial treatment of preschool children in endemic areas during the months of recovery after they were treated in hospital for severe anaemia. Three months of PDMC substantially reduce the risk of mortality and hospital readmission. Based on the available evidence, the WHO recently recommended that countries adopted PDMC in malaria-endemic areas. This thesis aimed to address remaining evidence gaps that policy-makers in sub-Saharan countries face when considering PDMC implementation. Namely, the determinants of caregivers’ adherence to PDMC in Malawi, the economic evaluation of different delivery strategies of PDMC in south-eastern African settings, and the value of further information for sub-Saharan Africa were, analysed.

Data Sources: Data from an efficacy trial in Kenya and Uganda (n=1 040) and a delivery trial in Malawi (n = 375), conducted from 2016 to 2018, were used for the three analyses, and complemented with data from the literature. Both trials used three months with monthly dihydroartemisinin-piperaquine (DHAP) for PDMC. The efficacy trial compared PDMC to a placebo treatment. The delivery trial compared community-based PDMC delivery, where the full nine doses of DHAP were distributed to caregivers at hospital discharge, to facility-based PDMC delivery, where three monthly doses were collected monthly from the hospital.

Methods: Modified Poisson regression analysis was used to predict caregiver adherence based on child, caregiver, and household features (predictor analysis, Paper 1). Results are reported as relative risk for high adherence. The cost-effectiveness analysis (CEA, Paper 2) used Markov decision models to compare the two delivery strategies of PDMC with the standard of care for Malawi, Kenya, and Uganda. A societal costing perspective was assumed and results are reported as incremental cost-effectiveness ratios per quality-adjusted life-year gained. In a value of information analysis (VOI, Paper 3), we calculated the per-decision net monetary benefit (NMB) for Kenya, Uganda, and Malawi, of perfect and partial perfect information for the input variables of the CEA. A scenario with halved adherence rates to simulate real-world implementation conditions was included. Results were reported as per country annual NMB of perfect information, and applied to 27 other sub-Saharan countries, adjusted for variations in purchasing power and willingness to pay thresholds.

Results and Interpretation: No conclusive set of determinants for PDMC adherence could be found in the predictor study. A socio-economic index showed mixed associations across quintiles with poor adherence. Children with four or more malaria infections before admission were associated with reduced adherence. PDMC combines multiple factors that complicate adherence behaviour, and we suggest that established predictive factors for adherence to less complex regimens have weaker or more complex associations with adherence to PDMC. The CEA showed that PDMC was cost-saving and more effective than standard of care treatment. Community-based PDMC delivery was the cost-effective strategy in all countries, confirmed in sensitivity analyses. The robust results suggest that PDMC is cost-effective and that distributing a full course of PDMC at discharge is the optimal delivery strategy for malaria-endemic south-eastern African settings. The VOI analysis confirmed this result, identifying only two categories of model input with uncertainties that had a potential impact on the decision for the optimal delivery strategy: the relative mortality rate when receiving PDMC compared to standard of care, and the adherence rates. Perfect information on both parameters had a theoretical annual value of US$1 379, $7 979, and $4 840 for Malawi, Kenya, and Uganda, respectively. The scenario with reduced adherence rates generated comparable, overall lower, values of perfect information. Larger research projects to resolve these uncertainties may, thus, not be economically justifiable.