Design and Synthesis of Carbazole Derivatives as Novel Therapeutic Candidates Against Acute Myeloid Leukaemia

Abstract

Akutt myelogen leukemi (AML) er ein heterogen gruppe blodkreft, karakterisert ved ukontrollert vekst av celler i den myelogene celle linja. Denne sjukdomsgruppa er assosiert med låg overlevingsrate, særleg hos eldre pasientar kor AML er vanlegare enn hos nokon anna aldersgruppe. Dagens viktigaste behandling for AML er «7+3» regimet, som er samansett av administrasjon av lækjemiddelet cytarabine, etterfølgt av administrasjon av ein antrasyklin. Denne behandlingsforma har vore i bruk sidan 1960-talet, og er assosiert med kraftige biverknader. Forskningsgruppa Bjørsvik har difor arbeidd med å utvikla nye lækjemiddel kandidatar mot AML. Ein slik kandidat har vore ein modifisert versjon av eit intermediat funne i totalsyntesen av carbazomycin G. Kandidaten har vist tydeleg cytotoksisk effekt mot AML celle linjer. I denne oppgåva har det vorte gjort vidare forsøk på å modifisera denne potensielle lækjemiddelkandidaten. Ein modifikasjon var å leggje til to vicinale hydroksyl grupper på den eine ringen i carbazol strukturen. Arbeidet har ført til syntesen av tre beskytta carbazol strukturar, der ingen har vorte syntetisert i nok mengde til at avbeskyttelse kunne vorte prøvd.

Acute myeloid leukaemia (AML) is a diverse group of blood cancers characterised by the uncontrolled growth of cells in the myeloid cell line. This disease group is associated with poor survival rates, especially amongst elderly patient, for whom AML is more common than in any other age group. Todays mainline treatment against AML is the “7+3” regime, consisting of administration of the drug cytarabine followed by the administration of an anthracycline. This treatment has been in use since the 1960’s and is associated with severe side effects. In recent years, one of the research activities in the Bjørsvik group has been to develop new potential drug candidates against AML. One such candidate has been a modification of an intermediate in the total synthesis of carbazomycin G, which has shown significant cytotoxic effect against AML cell lines. In this thesis attempts have been made at further modification of this potential drug candidate, with the addition of two vicinal hydroxy group upon one of the rings of the carbazole structure. This has led to the synthesis of three protected carbazole structures, of which none were made in adequate amount to attempt deprotection.