Treatment planning optimization strategies for the relative biological effectiveness and oxygen enhancement ratio in proton therapy
Abstract
Sidan kreftbehandling med proton gir ein høgare biologisk effekt enn foton, blir ein relativ biologisk effekt (RBE) brukt for å ta omsyn til forskjellen. I klinisk protonterapi i dag blir ein konstant RBE på 1.1 nytta, sjølv om det er kjent at RBE varierer og avheng av fraksjonsdose, den lineære energioverføringa (LET) og radiosensitiviteten til vevet (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥. Dette har gitt opphav til fleire variable RBE modellar som har som mål å modellere RBE utifrå in vitro celle-eksperiment. Modellane har vist at RBE aukar med minkande LET og aukande (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥, og vil derfor vere høgare i den distale delen av strålen. Ein minkande RBE med aukande dose er også observert. I dei seinare år har klinisk bevis for variabel RBE blitt påvist, noko som har ført med seg eit behov for optimaliserings-strategiar i protonterapi som tar omsyn til variabel RBE. Dessutan, har den biologiske verknaden av strålebehandling vist seg å vere avhengig av nivået av oksygenering, kvantifisert av oksygenforsterkingsforholdet (OER), som ideelt sett også burde blitt tatt omsyn til i behandlingsplanlegginga.
I den første delen av oppgåva blei behandlingsplanar optimalisert med omsyn til variabel RBE ved å nytte ein behandlingsplan-optimaliseringsalgoritme basert på FLUKA Monte Carlo (MC) programvara. Ulike strategiar blei utforska, inkludert ein differensial tilnærming som oppretthaldt ein RBE på 1.1 i målvolumet, samt reduserte RBE-verdiane i risikoorgana (OAR). Resultata viste ein stor pasient-avhengigheit, sidan (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥 varierte veldig mellom målvoluma, der prostatapasienten gav den høgaste modifisering av fysisk dose grunna dei lave (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥 verdiane og derav høg RBE i målvolumet. Me såg og korleis LET-vekta dosemodellar kan vere eit springbrett mot å nytte variabel RBE klinisk, sidan den er uavhengig av radiosensitivitets-parameteren som framleis er full av usikkerheit.
Ein metode for å optimalisere behandlingsplanar med omsyn til RBE og OER-vekta dose blei utvikla og nytta in silico. PET-bilete blei nytta for å berekne oksygennivået hos pasientar, og behandlingsplanar blei optimalisert ved hjelp av det FLUKA MC programvarebaserte behandlingsplanlegging-systemet. Resultata viste at den fysiske dosen var hovudparameteren som endra seg i ROWD optimaliseringa. Det ble funnet store forskjellar i fysisk dose mellom hypoksiske og normoksiske regionar , samt store endringa i LET i vannfantom-planen. Videre blei fem ROWD modellar utforska ved å samanlikne utfallet av varierande oksygen-nivåer, i modellane frå Strigari (STR), Tinganelli (TIN), Dahle (DAH), Wenzl og Wilkens (WEN) og Mein (MEI). Modellane blei samanlikna i eit simulert vannfantom og eit klinisk pasienttilfelle. Ei gruppering mellom modellane blei funnet, da STR og TIN modellane estimerte ein høgare OER samanlikna med dei andre modellane, moglegvis på grunn av forskjellen deira i korleis OER er inkludert i ROWD-berekningane. Likevel blei det funnet ein stor auke i OER i dei mest hypoksiske områda for alle modellane, noko som tyder på at ein auke i dose er nødvendig for hypoksiske tilfelle.
I den siste delen av denne oppgåva blei effekten av å auke LET i den sentrale delen av svulsten undersøkt ved bruk av beskjæringsteknikkar i strålebogeterapi (PAT) utforska. Ved å fjerne dei høgaste energiane frå kvar stråle i bogen, kan LETverdiane aukast innanfor målvolumet, samstundes som LET-verdiane i det friske vevet kan bli redusert. Denne teknikken blei demonstrert på eit germinom pasienttilfelle, der PAT-planar med ulik grad av beskjæring blei oppretta og optimalisert for ein RBE på 1.1. Ein høgare grad av beskjæring førte til høgare LET-verdiar til målvolumet. Det førte også til ein auke i den RBE-vekta dose til målvolumet, og ein reduksjon i det omkringliggande friske vevet. Denne teknikken kan derfor bidra til å spare risikoorgan og kan vere eit alternativ for å forbetre behandlinga av hypoksiske og radioresistente svulstar.
Samla sett viser denne oppgåva utvikling og utforsking av RBE- og hypoksibaserte optimaliseringsstrategier for protonterapi. Oppgåva viser korleis klinisk behandlingsplanlegging kan forbetrast ved å inkludera meir enn berre den fysiske dosen som blir nytta i behandlingsplanlegging i dag, slik som variabel RBE, LET og hypoksiarelaterte parameter. As cancer treatment with protons produces a higher biological effect compared to photons, a relative biological effectiveness (RBE) is used to account for the difference. In clinical proton therapy today, a constant RBE of 1.1 is used, although it is widely known that it varies, depending on fractionation dose, the linear energy transfer (LET), and the radiosensitivity of the tissue (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥. This has given rise to multiple variable RBE models, which aim to model the RBE from in vitro cell experiments. The RBE models have found the RBE to be increasing with increasing LET and decreasing (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥, and will therefore be higher in the distal part of the beam. A decreasing RBE with an increasing dose is also observed. In recent years, clinical evidence of a variable RBE for protons has arisen, showing the need for optimization strategies in proton therapy that account for the variable RBE. Furthermore, the biological effectiveness of radiotherapy has also been shown to depend on the level of oxygenation, quantified by the oxygen enhancement ratio (OER), which ideally should be accounted for in treatment planning.
In the first part of the thesis, treatment plans were optimized with respect to variable RBE using a treatment plan optimization algorithm based on the FLUKA Monte Carlo (MC) software. Different strategies were explored, including a differential approach, which maintained an RBE of 1.1 in the target and reduced the variable RBE in the organs at risk (OAR). The results showed a large case dependency, as the (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥 values varied between the target volumes, where the prostate case provided the highest modification of the physical dose due to the low (𝛼 ⁄ 𝛽)𝑥 values and thus high RBE estimated in the tumor. We also saw how LET-weighted dose models could provide a steppingstone towards using variable RBE in clinics as it is independent of the tissue type parameter that is still fraught with uncertainties.
A method for optimizing treatment plans with respect to RBE and OER weighted dose (ROWD) was developed and applied in silico. PET images were used to calculate the oxygen levels in patients, and treatment plans were optimized using the FLUKA MC software-based treatment planning system. The results showed that the physical dose was the main factor that changed in the ROWD optimization, and large differences were found in the physical dose between the hypoxic and normoxic regions, although a large modification of the LET was found in the water phantom case. Further, five different ROWD models were explored by comparing the outcome of varying oxygen levels and radiosensitivity, the models from Strigari (STR), Tinganelli (TIN), Dahle (DAH), Wenzl and Wilkens (WEN), and Mein (MEI). The models were compared in a simulated water phantom case and a clinical patient case. A grouping between the models was found, as the STR and TIN model estimated a higher OER compared to the other models, possibly due to their differences in how the OER is included in the ROWD calculation. Still, a large increase in the OER in the most hypoxic areas was found for all models, suggesting that an increase in dose is needed for hypoxic cases.
In the final part of this thesis, the effect of increasing LET in the central part of the tumor using pruning techniques in proton arc therapy (PAT) was explored. By removing the highest energies of each beam in the arc, the LET levels can be increased within the target while simultaneously decreasing the LET in the surrounding normal tissue. This technique was demonstrated in a germinoma case, where PAT plans with varying degrees of pruning were created and optimized for an RBE of 1.1. A higher degree of pruning resulted in higher LET values in the target volume. This also led to an increase in RBE weighted dose to the target, and a decrease in the surrounding normal tissue. This technique could therefore contribute to OAR sparing and could be an alternative to improve the treatment of hypoxic and radioresistant tumors.
Overall, this thesis presents developments and exploration of RBE- and hypoxia-based optimization strategies for proton therapy. The thesis shows how clinical treatment planning can be improved by including more than the physical dose used in current treatment planning, such as variable RBE, LET, and hypoxia-related parameters.
Has parts
Paper I: Henjum H, Dahle TJ, Fjæra LF, Rørvik E, Pilskog S, Stokkevåg CH, Mairani A, Ytre-Hauge KS (2021). The organ sparing potential of different biological optimization strategies in proton therapy. Adv Radiat Oncol 6(6), 100776. The article is available at: https://hdl.handle.net/11250/2979525Paper II: H Henjum, Dahle TJ, Mairani A, Pilskog S, Stokkevåg CH, Boer CG, Redalen KR, Minn H, Malinen E, Ytre-Hauge KS. Accounting for hypoxia in proton therapy planning with a FLUKA Monte Carlo based tool. The article is not available in BORA.
Paper III: Garrido-Hernandez G, Henjum H, Høiskar MK, Dahle TJ, Redalen KR, Ytre-Hauge KS. Hypoxia adapted relative biological effectiveness models for proton therapy: a simulation study. The article is not available in BORA.
Paper IV: Henjum H, Tjelta J, Fjæra LF, Pilskog S, Stokkevåg CH, Lyngholm E, Handeland AH, Ytre-Hauge KS. Influence of LET and RBE from including pruning techniques in proton arc therapy. The article is not available in BORA.