Sepsis and antibiotic exposure in the neonatal period

Abstract

Bakgrunn: Neonatalperioden (første 28 levedager) er den perioden i livet med høyest risiko for å utvikle sepsis. Tidlig nyfødt-sepsis (oppvekst i blodkultur innen første tre levedager) er assosiert med høy morbiditet og mortalitet. All antibiotika hos nyfødte startes empirisk før blodkultur foreligger da det finnes få diagnostiske hjelpemidler. Dette fører til at antibiotika er det mest brukte medikamentet i nyfødtintensivavdelinger. Flere observasjonsstudier har vist at antibiotikabehandling i første leveuke hos premature barn < 32 uker gestasjonsalder (GA) uten infeksjon er assosiert med alvorlig sykdom/død, mens noen få nyere studier har rapportert at antibiotika kan ha beskyttende effekt.

Formål: Øke kunnskap om tidlig nyfødt-sepsis og antibiotika hos terminfødte og premature nyfødte for å forbedre kvalitet innen nyfødtmedisin og antibiotika reduksjonsprosjekter ved å; i) beskrive forekomst av nyfødt-sepsis, hvilke bakterier som forårsaker dette, antibiotika-resistens og antibiotika-behandling de siste 23 årene i en nyfødtintensiv avdeling i sør-vest Norge, ii) evaluere mulig assosiasjon mellom antibiotika og alvorlig sykdom/død frem til utskrivelse/død i en uselektert populasjon av premature GA < 32 uker uten infeksjon, iii ) evaluere om en diagnostisk metode med repeterte «Timesobservasjoner» trygt kan redusere bruk av unødvendig antibiotika de første tre levedøgn hos terminbarn.

Metode: Studie 1 var en populasjonsbasert longitudinal observasjonsstudie av alle levende fødte (LF) med tidlig nyfødt-sepsis født på Stavanger Universitets sjukehus (SUS) i perioden 1996 tom 2018. Regresjonsmodell ble brukt for å teste trender over tid. Studie 2 var en nasjonal populasjonsbasert observasjonsstudie fra Norsk Nyfødt Kvalitetsregister og inkluderte alle LF barn GA < 32 uker uten infeksjon (overlevd syv dager uten sepsis eller NEC) i Norge fra 2009 tom 2018. Regresjonsmodell ble brukt for å evaluere assosiasjon mellom tidlig antibiotika og risiko for alvorlig NEC eller en sammensetning av alvorlig sykdom/død til utskrivelse/død etter første uke. Det ble justert for andre kjente årsaker til død og sykelighet. Studie 3 var en populasjonsbasert prospektive observasjonsstudie fra SUS der en sammenlignet andel terminfødte barn behandlet med tidlig antibiotika før (22 måneder, april 2014 til februar 2016) og etter (23 måneder, januar 2017 til november 2018) at “Timesobservasjoner” var implementert i avdelingen.

Resultat: Vi fant at 101 av 104 377 LF hadde tidlig sepsis, (total forekomst 0.97/1000 LF) (studie 1). Forekomsten av Gruppe B streptokokker (GBS) og Escherichia coli var henholdsvis 0.57/1000 LF og 0.11/1000 LF). GBS var vanligste årsaken til sepsis (59/93; 63%) hos nyfødte over GA ≥ 28 uker, mens E. coli var vanligst (4/8; 50%) blant GA < 28 uker. Forekomsten av nyfødt-sepsis var uendret i løpet av 23 år. Det var lav antibiotika-resistens blant mikrober som gir tidlig nyfødt-sepsis (2/101; 2%). Blant 601 668 LF, var 5296 premature født før GA < 32 uker, inkludert 4932 (93%) uten infeksjon og inkludert i analysene (studie 2). Det var 3790/4932 (77%) som fikk antibiotika i løpet av første leveuke. Andel premature som fikk lange antibiotikakurer (≥ 5 dager), sank i løpet av perioden fra 55% to 24%. Eksposisjon for antibiotika første leveuke var assosiert med høyere justert odds ratio (aOR) for død (aOR 9.33; 95% konfidens intervall [CI] 1.10-79.5), alvorlig morbiditet (aOR 1.88; 95% CI 1.16-3.05), og alvorlig lungesykdom (bronkopulmonal dysplasi, BPD) (aOR 2.17; 95% CI 1.18-3.98) sammenlignet med barn som ikke var eksponert for antibiotika første leveuke. Vi fant høyere aOR for alvorlig NEC (aOR 2.27; 95% CI 1.02-5.06) der antibiotikakurene varte ≥ 5 dager. Blant 17 242 LF terminbarn som var født før og etter intervensjonen (studie 3), fant vi at etter at «Timesobservasjoner» var innført, refusertes andel terminbarn behandlet med antibiotika fra 2.9% til 1.3%, (57%). Tid fra fødsel til oppstart av antibiotika ble redusert fra median (IQR) 14 (5-28) til 7 (3-17) timer (50%), hos barn med infeksjon. Antall behandlingsdager falt fra 320 til 129/1000 pasientdager, og antall barn som fikk diagnosen klinisk sepsis, og antall CRP prøvetakninger ble redusert fra henholdsvis 11.8 til 6.7/1000 LF og fra 332 til 223. Forekomst av tidlig sepsis var uendret, og det var ingen nyfødte barn som døde eller ble re- innlagt med infeksjon.

Konklusjon: Dette PhD-prosjektet bidrar til økt kunnskap om tidlig nyfødtsepsis og korrekt antibiotikabruk hos nyfødte barn. Forekomsten av nyfødt-sepsis og hvilke mikrober som forårsaker dette ved SUS, er sammenlignbar med andre vestlige land, og holdt seg stabil siste 23 år. Det er lav forekomst av antibiotikaresistens (studie 1). Det var en klar assosiasjon mellom antibiotikabruk først leveuke hos premature barn < GA 32 uten infeksjon, og forekomst av alvorlig sykdom/død, på tross av justering for andre årsaker til dette (studie 2). Etter å ha innført «Timesobservasjoner» i avdelingen, reduserte vi andel terminfødte barn behandlet med antibiotika på en trygg måte (studie 3). Kontinuerlig overvåkning av hvilke bakterier som forårsaker nyfødt sepsis, og resistensmønster er viktig for å kunne gi optimal antibiotika, og flere studier er nødvendig. Antibiotika reduksjonsprosjekter kan bidra til å unngå unødvendig bruk av antibiotika til termin og premature barn da det er assosiasjon mellom antibiotika og alvorlig sykdom/død hos premature. Flere studier og kvalitets forbedringsprosjekter innen dette feltet av nyfødtmedisin kan dermed gi økt kunnskapen for videre optimalisering av behandling av premature og terminfødte barn.

Background: The neonatal period (≤ 28 days of life) carries the highest lifetime risk for sepsis. Neonatal early-onset sepsis (EOS) (growth of a pathogen in blood culture obtained within the first three days of life) is associated with a high morbidity and mortality. Because of diagnostic challenges, antibiotics is the most frequently prescribed medication in neonatal intensive care units (NICUs). Controversies remain if early antibiotics in uninfected preterm neonates are associated with adverse outcome.

Objective/purpose: We aimed to increase knowledge on EOS and early antibiotic use in term and preterm neonates in order to optimise and improve future neonatal care and antibiotic stewardship programs. The specific aims for the three studies were; i) To describe the incidence of EOS, causative pathogens, antibiotic-resistance and antibiotic therapy over a 23-year period in a single NICU in South-West Norway. ii) To evaluate the associations between empiric antibiotic exposure within the first week of life and adverse clinical outcomes in an unselected population of uninfected very preterm neonates gestational age (GA < 32 weeks). iii) To evaluate if an approach using serial physical examinations (SPEs) could reduce the proportion of term neonates exposed to antibiotics for suspected EOS within the first 3 days of life, without affecting safety in a single NICU in South-West Norway.

Materials/methods: Paper 1 was a population-based single-centre longitudinal observational study at Stavanger University hospital (SUH) on EOS in all live born (LB) neonates born during 1996-2018 (23-years). Regression model was used to test for trends over time. Paper 2 was a nationwide population-based observational study investigating associations between antibiotic exposure in the first week of life and short-term adverse outcomes to discharge, in neonates with GA < 32 weeks surviving seven days of age free of sepsis and necrotizing enterocolitis (NEC)/intestinal perforation born in Norway 2009 throughout 2018. Data from the Norwegian Neonatal Network was analysed by regression models, adjusted for confounders for mortality and morbidity. Paper 3 was a single-centre, prospective population-based study where a new management strategy, SPE for suspected EOS, was developed, implemented and evaluated for improved diagnostic assessment and hence reduction of antibiotic exposure in term neonates born at SUH during the study period 2014-2018.

Results: There were101 out of 104 377 LB neonates, (incidence 0.97/1000/1000 LB) with culture-confirmed EOS (paper 1). The incidence of Group B streptococcus (GBS) and Escherichia coli were 0.57/1000, and 0.11/1000, respectively. GBS was the most common pathogen (59/93; 63%) in neonates with GA ≥ 28 weeks, and E. coli was most common (4/8; 50%) among extremely preterm infants (GA < 28 weeks). The incidence of EOS (overall), GBS and E. coli remained unchanged during the study period. The percentage of antibiotic-resistance in pathogens casing EOS was low (2/101; 2%). Of 601 668 LB neonates, 5296 were GA < 32 weeks, of whom 4932 (93%) were included in the final analysis (paper 2). Antibiotic exposure within the first week of life was strongly associated with higher adjusted odds ratios (aOR) of death (aOR 9.33; 95% confidence interval [CI] 1.10-79.5), severe morbidity (aOR 1.88; 95% CI 1.16-3.05), and severe bronchopulmonary dysplasia (BPD) (aOR 2.17; 95% CI 1.18-3.98) compared to those not exposed to antibiotics. Higher odds of severe NEC (aOR 2.27; 95% CI 1.02-5.06) was associated with antibiotics given ≥ 5 days. Most neonates were exposed to antibiotics the first week of life (3790/4932; 77%) despite a negative blood culture, but a decline in the proportion of neonates exposed to prolonged courses (≥ 5 days) from 55% to 24% was observed throughout the study period. There were 17 242 term LB born neonates included in the baseline and the post-implementation period (paper 3). After implementing SPE, the proportion of term neonates exposed to antibiotics was reduced from 2.9% in the baseline to 1.3% in the post-implementation period. The time from birth to start of treatment was reduced from median (IQR) 14 (5-28) to 7 (3-17) hours in infected neonates. The antibiotic exposure-days, the numbers of neonates diagnosed with culture-negative sepsis and numbers of blood samples taken were all reduced, from 320 to 129/1000 patient-days, from 11.8 to 6.7/1000 LB and from 332 to 223, respectively. The incidence of EOS remained unchanged, and there were no infection-attributable deaths/readmissions.

Conclusions: This project contributes with increased knowledge on EOS and early antibiotic use in term and preterm neonates. The incidence of EOS and common pathogens were in line with reports from other western networks, and was stable during the 23-year period at SUH. Antibiotic-resistance was low (paper 1). There was a strong association between early antibiotics the first week of life in uninfected very preterm neonates and severe NEC, BPD and death, regardless of duration of antibiotics (paper 2). Antibiotic stewardship with SPE reduced the percentage of term neonates exposed to early antibiotics, without affecting safety (paper 3). There is a continuous need for pathogens surveillance, and antibiotic stewardships are important as early antibiotic exposure is associated with adverse outcome in preterm neonates. This knowledge is important to optimise future neonatal care, but further studies are needed.