Steady-state methadone pharmacokinetics in opioid agonist treatment: Influencing factors and clinical outcomes

Abstract

Bakgrunn: Metadonsubstitusjon er anbefalt for behandling av opioidavhengighet. En betydelig inter-individuell variasjon i metadons daglige doser og oppnådde serumkonsentrasjoner er rapportert. Mulige underliggende årsaker er imidlertid ikke fullt ut forstått. Formålet med denne forskningen var å undersøke om genetiske, pato-fysiologiske og farmakologiske faktorer kan påvirke metadon serumkonsentrasjon-dose-ratio (CDR), og å utforske sammenhengen mellom serumkonsentrasjon og kliniske utfall i metadon substitusjonsbehandling.

Metoder: Dette prosjektet har brukt observasjonsdata fra tre forskjellige kilder, inkludert to retrospektive laboratoriedatabaser av terapeutisk legemiddelovervåking (artiklene I og II), og en prospektiv kohortdatabase om pasienter under substitusjonsbehandling med metadon (artiklene III og IV). Lineær regresjon analysemetode ble brukt for å undersøke effekten av CYP genetiske polymorfismer (artikkel I), alder, kjønn og samtidig behandling med andre legemidler (artikkel II), samt leverfibrose og BMI (artikkel III) på metadon CDR. Sammenhengen mellom metadon serumkonsentrasjon og subjektive abstinenssymptomer og bivirkninger ble også undersøkt (artikkel IV).

Resultater: Artikkel I: Homozygote bærere av CYP2B6*6 hadde signifikant høyere metadon CDR sammenlignet med ikke-bærere (P < 0.001). Artikkel II: Kvinner hadde sammenlignet med menn 9 % lavere CDR, mens denne ratioen ikke var påvirket av alder. Samtidig medisinering med CYP induserende legemidler reduserte metadon CDR med 36 %, mens CYP3A4 hemmende legemidler økte denne med 36 %. Artikkel III: Det var ingen signifikant sammenheng mellom CDR og leverfibrose (koeffisient: 0.70; 95% KI: -2.16, 3.57; P: 0.631) eller cirrhose (-0.50; -4.59, 3.59; 0.810) sammenlignet med ingen/begrenset fibrose. Deltakerne med en BMI på 25-30 kg/m² hadde høyere CDR (2.34; 0.22, 4.45; 0.031) sammenlignet med de som hadde lavere BMI. Artikkel IV: Total SOWS-score (P < 0,001), de spesifikke subjektive abstinenssymptomene angst (P = 0.004), ben- og muskelsmerter (P = 0.003), rastløshet (P = 0.017) og (i lavere grad) skjelving (P = 0.046), også bruk av heroin (P = 0.015) og alkohol (P = 0.011) var assosiert med lavere metadonkonsentrasjoner i serum. Cannabisbruk var (i lavere gard) relatert til høyere serumkonsentrasjoner av metadon (P = 0.049).

Konklusjon: Våre forskningsfunn viser at genetiske polymorfismer i CYP2B6, kjønn, BMI og samtidig behandling med CYP induserende og/eller CYP3A4 hemmende legemidler kan forklare noen av variasjonene i dosejusterte serumkonsentrasjoner av metadon. Alder, grad av leverfibrose og andre CYP polymorfismer ser ikke ut til å være assosiert med metadon CDR. Vi har også funnet assosiasjoner mellom subjektive opioidabstinenssymptomer samt rusmiddelbruk, og metadonkonsentrasjoner i serum. Våre funn bekrefter dagens kliniske og forskningsmessige utfordringer knyttet til metadonbehandling med tanke på en stor intra-individuell variasjon i legemiddelets farmakokinetikk. Resultatene er også i tråd med tidligere forskning som viser at metabolismen av metadon kan bli påvirket av flere faktorer. Samlet sett støtter vår forskning viktigheten av en individuelt tilpasset dosering basert på mulige involverte faktorer og selvopplevde opioidabstinenssymptomer for å oppnå en tilstrekkelig og ønsket serumkonsentrasjon som kan redusere tilbakefall til rusmiddelbruk med tilhørende risiko og for å optimalisere behandlingen.

Background: Methadone maintenance treatment (MMT) is recommended for the treatment of opioid addiction. A considerable inter-individual variability in methadone daily doses and serum concentrations has been reported; however, the underlying causes are not fully understood. The aim of this thesis was to investigate the influence of genetic, pathophysiological and pharmacological factors on serum methadone concentration-to-dose ratio (CDR), and to explore the relationship between serum methadone concentration and clinical outcomes in MMT.

Methods: The thesis has used observational data from three different sources including two retrospective laboratory databases on therapeutic drug monitoring (TDM) (papers I and II), and a prospective cohort data on patients undergoing MMT (papers III and IV). Linear mixed model analyses were used to investigate the impact of CYP genetic polymorphisms (paper I), age, gender and co-medication (paper II), as well as liver fibrosis and BMI (paper III) on methadone CDR. Association between serum methadone concentrations and subjective symptoms of withdrawal and adverse effects were also investigated (paper IV).

Results: Paper I: The homozygous carriers of CYP2B6*6 had significantly higher methadone CDR compared with non-carriers (P < 0.001). Paper II: Women as compared to men had 9% lower CDR, whereas the ratio was not influenced by age. Concomitant medication with CYP inducers reduced methadone CDR by 36%, whereas CYP3A4 inhibitors increased it by 36%. Paper III: There was no significant relationship between CDR and liver fibrosis (coefficient: 0.70; 95% CI: -2.16, 3.57; P: 0.631) or cirrhosis (-0.50; -4.59, 3.59; 0.810) compared to no/limited fibrosis. Participants with a BMI of 25-30 kg/m² had higher CDR (2.34; 0.22, 4.45; 0.031) compared with those who had lower BMI. Paper IV: The total SOWS score (P < 0.001); the specific subjective withdrawal symptoms of anxiety (P = 0.004), bone and muscle aches (P = 0.003), restlessness (P = 0.017), and (slightly) shaking (P = 0.046), also use of heroin (P = 0.015) and alcohol (P = 0.011) were associated with lower methadone concentrations. Cannabis use was slightly related to higher methadone concentrations (P = 0.049).

Conclusion: This thesis demonstrates that genetic polymorphisms in CYP2B6, gender, BMI and concurrent medication with CYP inducers and CYP3A4 inhibitors may explain some of the variations in dose-adjusted serum methadone concentrations. Age, degree of liver fibrosis and the other CYP polymorphisms do not seem to be associated with methadone CDR. Additionally; we have shown associations between the subjective opioid withdrawal symptoms as well as substance use, and serum methadone concentrations. Our findings confirm the current clinical and research challenges in MMT regarding a large intra-individual variability in methadone pharmacokinetics and influence of several factors. The thesis supports the importance of an individually tailored dosage based on the possible factors involved and self-perceived opioid withdrawal symptoms to achieve the desired serum methadone concentration. This is crucial to reduce relapse to substance use with associated risks and to optimize the treatment outcomes.