Epidemiology and etiology of primary ovarian insuffciency

Abstract

Bakgrunn: Primær ovarialinsuffisiens (POI) er forårsaket av utilstrekkelig ovarieaktivitet og resulterer i for tidlig overgangsalder (alder <40 år). Diagnosen POI har livsendrende konsekvenser på grunn av infertilitet og økt risiko for komplikasjoner knyttet til for tidlig østrogenmangel. Kliniske presentasjoner og patogene mekanismer er heterogene og inkluderer immunologiske, genetiske og miljømessige faktorer. I 70-90% av tilfellene forblir imidlertid den underliggende årsaken til POI ukjent. Det er viktig å forbedre diagnostisk presisjon hos kvinner med POI for å kunne skreddersy fremtidige behandlinger.

Metoder: Vi brukte tre forskjellige kohorter av kvinner og undersøkte kliniske, immunologiske og genetiske markører for å utforske prevalensen og distribusjonen av underliggende årsaker til POI.

Resultater: Vi fant at POI oppstår hos 1,1 % av kvinner i den generelle befolkningen og 10,2 % av kvinner med Addisons sykdom. Nulliparitet er den variabelen som er sterkest assosiert med POI. Autoimmune mekanismer er involvert i 3-4,5 % av POItilfellene, bedømt ved positive steroidogene autoantistoffer. Autoantistoffer mot 21-hydroxylase (21-OH) er det mest nyttige screeningsverktøyet i den generelle befolkningen, mens autoantistoffer mot Side-chain cleavage enzyme (SCC) er den mest spesifikke markøren ved Addisons sykdom. Genetiske varianter assosiert med POI ble funnet hos en tredjedel (34%) av pasientene ved hjelp av neste generasjons sekvenseringsteknikker (NGS). Vi avdekket også genetiske varianter av interesse (FOXL2, PNO1 og DDX4) hos kvinner med Addisons sykdom og POI.

Konklusjon: Det er fortsatt utfordrende å identifisere den underliggende årsaken til POI. Ingen spesifikke kliniske markører predikerer POI etiologi, noe som aktualiserer diskusjonen om hvilke tester som bør være del av den utvidede diagnostisk screening i klinisk praksis. Ved å legge til spesifikke steroidogene autoantistoffanalyser og et POI-relatert NGS-genpanel til standard anbefalt utredning, var vi i stand til å øke identifiseringen av underliggende årsak til POI fra 11 % til 45 %.

Background: Primary ovarian insufficiency (POI) is caused by inadequate ovarian activity and results in premature menopause (age <40 years). The diagnosis of POI has life-changing consequences due to infertility and increased risk of complications related to premature estrogen deficiency. Clinical presentations and pathogenic mechanisms are heterogeneous and include immunological, genetic, and environmental factors. However, in 70-90% of cases the underlying cause of POI remains unknown. It is essential to improve diagnostic precision in women with POI in order to tailor future treatments.

Methods: We used three different cohorts of women to investigate clinical, immunological, and genetic markers of POI in order to explore the prevalence and distribution of underlying etiologies.

Results: We found that POI affects 1.1% of women in the general population and 10.2% of women with Addison’s disease. Nulliparity is the variable most strongly associated with POI. Autoimmune mechanisms account for 3-4.5% of POI cases, judged by positive steroidogenic autoantibodies. Autoantibodies against 21-hydroxylase (21-OH) are the most useful screening tool in the general population, while autoantibodies against Side-chain cleavage enzyme (SCC) are the most specific markers in Addison’s disease. Genetic susceptibility for POI was found in one third (34%) of patients using Next Generation sequencing techniques (NGS) and we also recognized genetic variants of interest (FOXL2, PNO1, and DDX4) in women with Addison’s disease and POI.

Conclusion: Identifying the underlying cause of POI remains challenging. No specific clinical markers predicted the etiology of POI, actualizing the discussion of which tests should be a part of extended diagnostic screening in clinical practice. By adding specific immunoprecipitating steroidogenic autoantibody assays and a POI-related NGS gene panel to the recommended diagnostic investigations, we were able to increase the identification of an etiological diagnosis from 11% to 45%.