Cardiac Function and Early Risk Markers for Cardiovascular Disease in Children and Young Adults Surviving Severe Childhood Disease

Abstract

Sammendrag på norsk Bakgrunn Prosessene som ligger bak utvikling av hjerte-kar sykdom starter tidlig i livet og er avhengig av antall risikofaktorer og debuttidspunkt av disse. Noen grupper er mer utsatt for hjerte-kar sykdom allerede i ung alder på grunn av tidligere medisinsk behandling og sykdom, som for eksempel prematurt fødte og barnekreftoverlevere. For å få mer kunnskap om deres hjerte- og kar helse er det nødvendig med flere kliniske studier. Metoder Forskningsprosjektet «Prosjekt Ekstrem Prematuritet» (PEP) har inkludert tre norske kohorter av unge voksne som ble født før svangerskapsuke 29 eller med ekstremt lav fødselsvekt (<1000 gram) (PB/ELBW), samt kjønns- og alderslike terminfødte kontroller. Endotelfunksjon, vurdert ved ultralydmålt stressmediert dilatasjon (FMD) av arteria brachialis, ble målt hos 50 PB/ELBW med gjennomsnittsalder 28 år (± 6) og 49 kontroller, og myokardfunksjon, vurdert ved ekkokardiografi, ble analysert hos 63 PB/ELBW med gjennomsnittsalder 27 år (± 6) og 64 kontroller fra denne studiepopulasjonen. Studien "Fysisk aktivitet og fysisk form hos barnekreftoverlevere" (PACCS) har inkludert unge barnekreftoverlevere som har vært behandlet for kreft i Norge, samt kjønns- og alderslike kontrollpersoner. Myokardfunksjon, vurdert ved ekkokardiografi, ble analysert hos 128 barnekreftoverlevere med gjennomsnittsalder 14 år (± 3) og 23 kontroller fra denne studiepopulasjonen. I tillegg ble korrelasjonen mellom barnekreftoverlevernes myokardfunksjon og maksimale oksygenopptak (VO2) oppnådd ved tredemølletest undersøkt. Resultat FMD og systolisk myokardfunksjon var lavere hos PB/ELBW sammenlignet med kontrollene. FMD var 5.4% (95% konfidensintervall (CI) 4.2, 6.6) hos PB/ELBW versus 7.5% (95% CI 6.2, 8.9) hos kontrollene, p-verdi 0.02. Venstre ventrikkel global longitudinell strain (LV-GLS) var -19.4% (95 % CI -20.0, -18.9) hos PB/ELBW versus -20.6% (95 % CI -21.1, -20.1) hos kontrollene, p-verdi 0.003. Diastolisk hjertefunksjon, inkludert analyser av venstre atrie strain, samt ikke-invasivt målte estimater for myokardarbeid var likt hos PB/ELBW og kontrollene.

Venstre ventrikkels systoliske funksjon var redusert hos barnekreftoverleverne sammenlignet med kontrollene. LV-GLS var -19.7% (95% CI -2.1, -19.3) hos barnekreftoverleverne versus -21.3% (95% CI -22.2, -20.3) hos kontrollene, p-verdi 0.004. Barnekreftoverlevere behandlet med lav dose antracykliner (<100 mg/m 2) hadde også lavere z-skår for venstre ventrikkel strain sammenlignet med kontrollgruppen (henholdsvis -0.1 (95% CI -0.4, 0.5) og 0,9 (95% CI 0.2, 1.5), p-verdi= 0.02). Hos barnekreftoverleverne var redusert venstre ventrikkelfunksjon assosiert med lavere maksimalt VO2 (PCC -0.3 for LV-GLS). Høyere antracyklindoser, og lengre tidsintervall siden siste kreftbehandling var assosiert med avtagende myokardfunksjon (PCC henholdsvis 0.5 og 0.3 for LV-GLS). Konklusjoner og fremtidsperspektiver PB/ELBW hadde lavere endotelfunksjon og venstre ventrikkel funksjon sammenlignet med terminfødte kontroller. Disse funnene kan indikere at unge voksne født veldig prematurt eller med ekstremt lav fødselsvekt har økt risiko for å utvikle aterosklerotisk hjerte-karsykdom og hjertesvikt. Vi fant redusert venstre ventrikkel systolisk funksjon hos unge barnekreftoverlevere sammenlignet med friske kontroller, og lavere venstre ventrikkelfunksjon var assosiert med lavere maksimalt VO2. Disse funnene indikerer økt risiko for utvikling av hjertesvikt. Lengre tidsintervall siden siste kreftbehandling og høyere behandlingsdoser med antracykliner var assosiert med mer redusert hjertefunksjon, men hjertefunksjonen hos de behandlet med lave antracyklindoser var også redusert sammenlignet med kontrollgruppen.

På bakgrunn av tidligere kunnskap og våre funn anbefaler vi oppfølging av prematurt fødte voksne og unge barnekreftoverlevere, spesielt med tanke på å redusere forekomst av modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer. Regelmessig kontroll av myokardfunksjon hos alle barnekreftoverlever allerede fra ung alder, også hos de behandlet med lave anthracyklindoser, synes også indisert.

Abstract Background The underlying processes of cardiovascular disease begin early in life and depend on the number and intensity of risk factors. Some populations are prone to increased cardiovascular risk already at young age due to severe disease and intensive treatment during development and growth, such as survivors of preterm birth and childhood cancer. Clinical studies of their cardiovascular function are of importance to increase knowledge of their cardiovascular risk. Methods The “Project Extreme Prematurity” (PEP) has included three Norwegian cohorts of young adults born very preterm at gestational age <29 weeks or with extremely low birthweight <1000 grams (PB/ELBW), and sex- and age matched term-born controls. Endothelial function, assessed by ultrasound measured flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery, was investigated in 50 PB/ELBW with mean age 28 years (± 6) and 49 controls, and myocardial function, assessed by echocardiography, was investigated in 63 PB/ELBW with mean age 27 years (± 6) and 64 controls of this study population. The “Physical Activity and fitness in Childhood Cancer Survivors” (PACCS) study has included paediatric childhood cancer survivors (CCSs) previously treated for cancer in Norway, and sex- and age matched controls. Echocardiographic measured myocardial function was investigated in 128 CCSs with mean age 14 years (± 3) and 23 controls of this study population. Additionally, the correlation between myocardial function and peak oxygen consumption (VO2) achieved on treadmill was analysed in the CCSs. Results The PB/ELBW had reduced endothelial function and systolic myocardial function compared to controls. FMD was 5.4% (95% confidence interval (CI) 4.2, 6.6) for PB/ELBW versus 7.5% (95% CI 6.2, 8.9) for controls, p= 0.02. Left ventricular global longitudinal strain (LV-GLS) was -19.4% (95% CI -20.0, -18.9) for PB/ELBW versus -20.6% (95% CI -21.1, -20.1) for controls, p= 0.003. Measures of diastolic function, including left atrial (LA) reservoir strain, and measures of myocardial work were similar in PB/ELBW and controls. The CCSs had reduced LV-GLS compared to controls (-19.7% (95% CI -20.1, -19.3) versus -21.3% (95% CI -22.2, -20.3), respectively, p= 0.004). This also applied for the CCS subgroup treated with low doses of anthracyclines (<100 mg/m2) which had lower LV longitudinal strain z-score compared to the controls (-0.1 (95% CI -0.4, 0.5) versus 0.9 (95% CI 0.2, 1.5), respectively, p= 0.02). Among the CCSs, lower left ventricular myocardial function was associated with lower peak VO2 (PCC= -0.3 for LV-GLS), and higher doses of anthracyclines and increasing time after treatment were associated with lower myocardial function (PCC= 0.5 and 0.3, respectively, for LV-GLS). Conclusions and future perspectives The PB/ELB had lower endothelial function and myocardial function measured by LV-GLS compared to controls. These findings could indicate an elevated risk in preterm born young adults of developing atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure. The paediatric CCSs, including the subgroup treated with low doses of anthracyclines, had reduced LV systolic myocardial function compared to controls, and lower LV function was associated with poorer peak VO2. Increasing time after treatment and higher treatment doses of anthracyclines were associated with lower myocardial function. These findings could indicate an increased risk of developing heart failure and poorer prognosis with higher treatment doses of anthracyclines, although no safe dose of anthracyclines seems to exist.

Based on these findings, follow-up programs for preterm born adults and survivors of childhood cancer, with special attention to reduce modifiable cardiovascular risk factors, should be recommended, and regularly monitoring of myocardial function might be indicated for all CCSs, regardless of anthracycline treatment doses.