Breast cancer of the young: Exploring age-related breast cancer biology

Abstract

Brystkreft er en sykdom som i en økende grad rammer kvinner i Norge og den vestlige verden. Brystkreft blant yngre kvinner er også økende, og dessuten assosiert med mer aggressiv tumor type og verre klinisk utfall sammenlignet med brystkreft hos eldre kvinner. I dette forsøket på å forstå bedre brystkreftbiologien hos de unge, er det utført analyser som sammenligner genuttrykksendringer mellom unge og eldre brystkreftpasienter, for å oppdage genuttrykksmønstre hos de unge, som kan bidra til å forklare hvorfor de unge pasientene har mer aggressive svulstkarakteristika enn det som observeres hos de eldre. Studiene gir ny innsikt i aldersrelaterte genuttrykks endringer i brystkreft. Vi demonstrerer anrikelse av onkogen signalisering og holdepunkt for høyere tumorcelleproliferasjon hos unge brystkreftpasienter, og presenterer en genuttrykkssignatur som reflekterer tumorproliferasjon, aggressive tumorfunksjoner og redusert overlevelse. Videre presenterer vi aldersbaserte undergrupper av pasienter som viser distinkte klinisk-patologiske tumortrekk og prognostisk verdi. Funnene våre peker på høyere nivåer av M0 og M1 makrofager enn M2 makrofager i undergrupper av svulster hos unge brystkreftpasienter, noe som indikerer aldersrelaterte mekanismer som kan bidra til bedre overlevelse. Vår studie bekrefter også anvendeligheten av en gen-score som predikerer tilbakefall av sykdommen (Risk of Recurrence Score; ROR) også i en ung brystkreftkohort. Vi viser også at høy AURKA IHC- og mRNA-ekspresjon assosieres med aggressive tumorkarakteristikker, dårligere prognose, og foreslår AURKA som en markør for DNA skade og svikt i DNA reparasjonsprosessene, også innenfor pasientgruppen under 40 år. Kort oppsummert bidrar denne avhandlingen til bedre kunnskap og forståelse om brystkreftbiologien hos kvinner under 40 år.

Breast cancer is a disease that affects an increasingly number of women in the western world. Breast cancer among younger women is also increasing and is associated with more aggressive tumorphenotypes and worse clinical outcome compared to breast cancer patients diagnosed in older women. In this attempt to better understand the biology and possible differences in age-related expression of breast cancer-promoting genes, analyzes have been carried out comparing gene expression alterations between young and older breast cancer patients, to detect the gene expression patterns in the young patients, examining why the biology of the young patients is more aggressive than what is observed in the elderly. We demonstrate enrichment of oncogenic signaling and evidence for higher tumor cell proliferation in young breast cancer patients and present a gene expression signature that reflects tumor proliferation, aggressive tumor functions and reduced survival. We present age-based patient clusters with distinct clinico-pathologic features and independent prognostic value. Our findings also pointed to higher levels of M0 and M1 macrophages compared to M2 macrophages in subsets of young BC, indicating age-related mechanisms improving outcome in patients with triple negative and basal-like tumors. Our study also confirms the applicability of the Risk of Recurrence score (ROR) as a prognostic valid classification also in a young breast cancer cohort. Further, we demonstrate that high AURKA IHC and mRNA expression associates with aggressive tumor characteristics and reduced survival in breast cancer patients below 50 years at diagnosis and suggests AURKA as a marker for increased DNA damage and DNA repair deficiency, also among patients aged below 40 years. In short, this thesis contributes to better knowledge and understanding of the biology of breast cancer in women below 40 years.