High-Dose Folic Acid Use during Pregnancy and Cancer Risk in Mothers and Children With Focus on Maternal Epilepsy

Abstract

Norsk sammendrag:

Bakgrunn: Gravide kvinner som tar antianfallsmedikasjon (ASM) anbefales høyere daglige doser av folsyre (>1 mg) enn den generelle befolkningen (0.4–0.8 mg) for å beskytte fosteret. Folsyre, den syntetiske formen av folat, er essensiell for DNA-syntese og reparasjon. Eksperimentelle studier har koblet høydose folsyre med økt kreftfare. Kliniske forskning har vist blandede resultater. Studier som har sett på sikkerheten ved høydose folsyre hos mødre og barn når det gjelder kreftfare har manglet. Gjeldende retningslinjer for folsyrebruk for kvinner som bruker ASM varierer internasjonalt.

Mål: Målene våre var å undersøke sammenhengen mellom bruk av høydose folsyre under graviditet og risiko for kreft hos barn og deres mødre og dermed gi ny kunnskap om risiko ved bruk av høydose folsyre under svangerskapet samt beskrive bruken av høydose folsyre under svangerskapet hos mødre med epilepsi.

Materialer og metoder: Datakilden for dette prosjektet var SCAN-AED-studien, en internasjonal studie etablert i 2017 som inkluderer data fra en rekke landsdekkende og obligatoriske helseregistre fra de nordiske landene. For dette forskningsprosjektet brukte vi data fra de landene hvor folsyre med doser >1 mg er reseptbelagte legemidler: Danmark (1997–2017), Norge (2005–2017) og Sverige (2006–2017). Kvinnene ble identifisert i de medisinske fødselsregistrene ved hjelp av unike personlige identifikasjonsnumre, som videre ble brukt til å koble informasjon på tvers av de nasjonale kreft-, pasient- og reseptregistrene, samt data fra de nasjonale statistiske byråene. Eksponering for folsyre ble definert som uthentede resepter for høydose folsyre i forbindelse med graviditet. Utfallet kreft ble definert som første forekomst av ondartet kreft, definert i samsvar med internasjonale kreftklassifikasjoner basert på kreftatferd angitt for hvert krefttilfelle i kreftregistrene. Vi benyttet en Cox proporsjonal hazards-model justert for konfunderende faktorer for å regne ut risikoestimater for kreft etter høydose folsyrebruk sammenlignet med personer som ikke brukte folsyre i svangerskapet eller var eksponerte for folsyre i fosterlivet.

Resultater: Vi identifiserte 27,784 barn født av mødre med epilepsi (0,8 % av alle barn inkludert i studie I), hvorav 21,4 % barn var eksponert for høydose folsyre før fødsel. Vi identifiserte 64,490 kvinner (4,4 % av alle kvinner inkludert i studie II) som hadde født barn og som hadde brukt høydose folsyre i løpet av første svangerskap og/eller senere i oppfølgingsperioden. Barn eksponert for høydose folsyre før fødsel og med mor med epilepsi hadde en justert hazard ratio (aHR) på 2.7 (95 % konfidensintervall (CI) 1.2–6.3) for å utvikle kreft sammenlignet med barn født av mødre med epilepsi som ikke var eksponert for høydose folsyre før fødsel. Vi observerte ingen økt risiko hos barn født av mødre i den generelle befolkningen ved å sammenligne dem som var eksponert for høydose folsyre med barn ueksponert for høydose folsyre (aHR 1.1, 95 % CI 0.9–1.4). Blant kvinner inkludert i de skandinaviske fødselsregistrene, var bruk av høydose folsyre assosiert med en økt risiko for å utvikle kreft sammenlignet med kvinner som også hadde født barn, men som ikke hadde brukt høydose folsyre (aHR 1.2, 95 % CI 1.1–1.2). Vi observerte en sterk assosiasjon mellom bruk av høydose folsyre og risikoen for non-Hodgkins lymfom (aHR 2.0, 95 % CI 1.3–2.9). Vi observerte at bruken av høydose folsyre varierte betydelig mellom de inkluderte landene. Bruk var mest vanlig ved ASM-behandlet epilepsi i Sverige (74,2 %) uavhengig av type ASM som ble brukt, og mindre vanlig i Norge (41,4 %) og Danmark (34,4 %). I mer enn 40 % av svangerskapene hos kvinner med ASM-behandlet epilepsi som brukte høydose folsyre, hentet ikke kvinnen den første resepten før etter graviditetsstart.

Konklusjon og konsekvenser: Bruk av høydose folsyre under graviditet var assosiert med en økt risiko for kreft hos barn født av mødre med epilepsi sammenlignet med barn født av mødre med epilepsi som ikke brukte høydose folsyre under graviditet. Vi observerte også en økt kreftrisiko hos kvinner i den generelle befolkningen som hadde brukt høydose folsyre i forbindelse med svangerskap sammenlignet med kvinner som ikke hadde brukt høydose folsyre. Bruken av høydose folsyre under graviditet blant kvinner med ASM-behandlet epilepsi varierte mellom landene, og var til dels uavhengig av type og dose av ASM. Våre funn bør tas med i betraktning når man vurderer risiko og fordeler ved folsyretilskudd for kvinner og når man diskuterer den optimale dosen av folsyre i risikosvangerskap i nye retningslinjer. Fremtidige studier bør utforske mulige årsaksmekanismer for folat-indusert kreftrisiko, inkludert påvirkningen av relevante medikamenter som ASM og genetiske faktorer.

English Abstract:

Background: Pregnant women taking antiseizure medication (ASM) are recommended higher daily folic acid doses (>1 mg) than the general population (0.4-0.8 mg) to protect the developing fetus. Folic acid, the synthetic form of folate, is essential for DNA synthesis and repair. Experimental studies have linked exposure to high folic acid doses with increased cancer risk. Clinical research results have been inconclusive. Studies assessing the safety of high-dose folic acid in mothers and children regarding cancer risk have been lacking. Current folic acid guidelines for women on ASM vary internationally.

Aims: Our aims were to investigate the relationship between use of high-dose folic acid during pregnancy and the risk of cancer in both children and their mothers and to provide new evidence on the risks associated with high-dose folic acid use during pregnancy and to describe the current use during pregnancy in mothers with epilepsy.

Materials and methods: Our data source was the SCAN-AED study, a multinational study established in 2017 utilizing key nationwide and mandatory health registers from the Nordic countries. For this research project, we used data from the countries in which folic acid in doses >1 mg is a prescription-based supplement: Denmark (1997–2017), Norway (2005–2017), and Sweden (2006–2017). Women were identified in the medical birth registers using unique personal identification numbers, with information linked across the national cancer-, patient-, and prescription registers, as well as leveraging data from the national statistical agencies. Exposure was defined as filled prescription(s) for high-dose folic acid in relation to pregnancy. Outcome was defined as the first occurrence of a malignant cancer, defined in accordance with international cancer classifications. Cancer was defined as malignant based on cancer behavior and assigned with a unique value for each cancer case. When assessing the risk of cancer associated with high-dose folic acid use, we used a Cox proportional hazards model, adjusting for confounders.

Results: We identified 27,784 children born to mothers with epilepsy (0.8% of the total population) in which 21.4% were prenatally exposed to high-dose folic acid. We identified 64,490 women (4.4% of all women included in study II) who had given birth and used high-dose folic acid during their first pregnancy and/or later during follow-up. Prenatal exposure to high-dose folic acid was associated with an increased risk of cancer in children born to mothers with epilepsy compared to unexposed children to mothers with epilepsy (adjusted hazard ratio (aHR) of 2.7, 95% confidence interval (CI) 1.2–6.3). This risk was not observed in children born to mothers in the general population (aHR 1.1, 95% CI 0.9–1.4), compared to those exposed to those unexposed to high-dose folic acid. In women who had given birth, high-dose folic acid use during pregnancy or later was associated with an increased overall cancer risk compared to unexposed women (aHR of 1.2, 95% CI 1.1–1.2). In the exposed women, we observed a robust association between use of high-dose folic acid and increased risk of non-Hodgkin’s lymphoma (aHR 2.0, 95% CI 1.3–2.9). We observed that the use of high-dose folic acid varied widely among pregnant women with epilepsy. It was most common to supplement women with ASM-treated epilepsy in Sweden (74.2%) regardless of type of ASM, and less common in Norway (41.4%) and Denmark (34.4%). More than 40% of the pregnancies in women with ASM-treated epilepsy supplemented with high-dose folic acid, did not fill the first prescription for high-dose folic acid until after the pregnancy had started.

Conclusion and implications: Prescriptions for high-dose folic acid during pregnancy were associated with an increased risk of cancer in children born to mothers with epilepsy compared to children born to mothers with epilepsy who were not supplemented with high-dose folic acid during pregnancy. We also observed an increased risk of cancer in women in the general population who had been exposed to high-dose folic acid during pregnancy compared to unexposed women. The use of high-dose folic acid during pregnancy among women with ASM-treated epilepsy varied across the included countries and was inconsistent. Our findings should be considered when assessing the risks and benefits of folic acid supplements for women, and when discussing the optimal folic acid dosage for high-risk pregnancies in future guidelines. Future studies should explore potential cancer-promoting mechanisms, including the influence of relevant medications such as ASMs and genetic factors.