Mechanistic Insights and Theory-Assisted Catalyst Development toward Kinetically E-Selective Olefin Metathesis

Abstract

Olefinmetatese, en omordning av C=C-bindinger, har blitt en allsidig metodologi for å konstruere molekylære karbonrammer de siste 30 årene De fleste katalysatorene fokuserer på å konvertere lett tilgjengelige 1-alkener til disubstituerte, interne olefiner, inkludert både cis (Z) og trans (E) isomerer. Selektive Z-alkenkatalysatorer dukket opp for bare et tiår siden, uten rapporterte E-selektive katalysatorer så langt. I stedet er de ønskede E-olefinene laget via indirekte tilnærminger, f.eks. semireduksjon av alkyner eller stereoretentiv olefinmetatese. Derfor utforsker dette doktorprosjektet utviklingen av kinetisk E-selektive rutheniumbaserte olefinmetatesekatalysatorer for en direkte rute til E-olefiner. Katalysatorer av typen RuXX'(NHC)(py)(=CHR), der NHC er en N-heterosyklisk karben, py er pyridin, og XX' er en S∩N-bidentat, dianionisk tioindolatligand, ble først forutsagt, via densitetsfunksjonsteori (DFT)-beregninger, å være E-selektive ved å favorisere anti-posisjonering av substituenter i forventet ratebestemmende overgangstilstand: cykloreversjonen av metallasyklobutanintermediatet (MCB). Tre pyridin-stabiliserte katalysatorer (52a-c) med forskjellige substituenter (H, Me eller Ph) i C2-posisjonen til tioindolatliganden ble syntetisert, alle ved bruk av den umettede 1,3-dimesityl-4,5-dimetyl-imidazolin-2-yliden C1 som NHC-ligand. Single-krystall røntgendiffraksjonsanalyse av katalysatorer 52a og 52c bekreftet ligandorienteringen som trengs for E-selektiv metatese, med tioindolatsvovelatomet som binder cis, og indolat-nitrogenatomet som binder trans, til NHC. Mens disse nylig syntetiserte kompleksene viste metateseutveksling av deres 2-tienylmetylidenligand med 1-alkener, ble ingen tilsvarende selvmetateseprodukter oppnådd. Bare små mengder 2-butene (0,35 omdreining, 73% Z-isomer) ble produsert under selvmetatesen av propen ved bruk av tioindolatkatalysator 52a. I motsetning til den opprinnelige forventningen, avslørte detaljert DFT-analyse at treg produktfrigjøring, ikke sykloreversjon, begrenset reaksjonen, noe som forklarer den lave metateseaktiviteten og den uventede Z-selektiviteten til S∩N-katalysator 52a. For å senke dissosiasjonsbarrieren ble mindre klumpete NHC enn C1 undersøkt, sammen med en S∩N-ligand som inneholdt et mer surt nitrogenatom enn indol for å forbedre katalystabiliteten. Imidlertid viste katalysator 57, med mercaptophenyltriflourometansulfonamid 55, ingen betydelig forbedring i produktivitet av E-selektivitet sammenlignet med 52a. Videre ble Ru-nanopartikler dannet ved tilsetning av S∩N-ligand 55 til Ru-komplekser som inneholder mindre klumpete NHC. Tioindolatligand 49a viste seg å være kompatibel med disse NHC-ene. Imidlertid, på grunn av aktivering av o-C–H-bindinger til N-bundne NHC-fenyl, førte bare den fluorerte 1,3-bis(2,6-difluorofenyl)-4,4-dimetyl-5,5-dihydro-imidazol-2-yliden C5 til en stabil tioindolat-koordinert katalysator 65. Overraskende, i 65 bundet 49a med indolaten posisjonert trans til pyridin, noe som førte til lav katalytisk aktivitet og E-selektivitet i selvmetatesen av 1-alkener. DFT-beregninger viser at den lave aktiviteten stammer fra den svake trans-innflytelsen og betydelig π-donasjon av indolaten. I motsetning til dette forventede isomeren 65’, der tioletatet er plassert trans til pyridin, forutsies å være mye mer aktiv og E-selektiv med sykloreversjon som hastighetsbegrensende trinn. Disse resultatene førte til en reevaluering av den dianioniske X∩Y-liganden, og understreket viktigheten av å ha et X-fragment med sterk trans påvirkning og et Y-fragment med svak trans påvirkning, som utøver selektiv sterk trykk på β-posisjonen av MCB. Etter disse betraktningene ble anioniske karbonbaserte C∩N-ligander, f.eks. derivert fra fenylimidazol, identifisert som lovende. Disse ligandene ble forventet å ha gunstige egenskaper for både aktivitet og selektivitet, utnytte karbonbasert del for økt aktivitet og N-basert del for å fremme E-selektivitet. Dessverre oppsto utfordringer ved forsøk på å installere ulike C∩N-ligander på Ru-alkylidenforløpere via C–H-aktivering eller transmetallasjon, og de ønskede C∩N-koordinerte ruthenium-alkylidenene kunne ikke realiseres. I tillegg til å tilby en ny klasse ligander og et utvalg av nye organometalliske komplekser, gir denne avhandlingen innsikt i de grunnleggende kravene til Z- og E-selektive metatesekatalysatorer. Avhandlingen demonstrerer også omfanget og mangfoldet av utfordringene som E-selektiv olefinmetatese utgjør: Å håndtere ett aspekt, som å introdusere selektivitetsinduserende sterk trykk, kan generere nye utfordringer, som en endring i rate- og selektivitetsbestemmende trinn. For å navigere i dette kompliserte kjemiske landskapet, ble DFT-beregninger brukt både til å veilede eksperimentelt arbeid ved å forutsi katalysatorkandidater og deretter identifisere og analysere faktorene som er ansvarlige for den lavere enn forventede aktiviteten og selektiviteten til syntetiserte komplekser. Således, mens utfordringen med ruthenium-katalysert E-selektiv metatese av terminale alken forblir, kan innsikten i faktorer som styrer katalyststabilitet, aktivitet og selektivitet som tilbys i denne avhandlingen, informere fremtidig katalystomforming og dermed indirekte bidra til å oppnå det ambisiøse målet om selektiv metatesesyntese av E-olefiner fra 1-alkener.

Olefin metathesis, a C=C bond rearrangement, has become a versatile methodology for building molecular carbon frameworks over the last 30 years. Most catalysts focus on converting readily available 1-alkenes into disubstituted, internal olefins, encompassing both cis (Z) and trans (E) isomers. Selective Z-alkene catalysts emerged only a decade ago, with no reported E-selective catalysts yet. Instead, the desired E-olefins have been synthesized via indirect approaches, e.g., semireduction of alkynes or stereoretentive olefin metathesis. Thus, this doctoral project explores the development of kinetically E-selective ruthenium-based olefin metathesis catalysts for a direct route to E-olefins. Catalysts of the RuXX'(NHC)(py)(=CHR) type, where XX' is a S∩N bidentate, dianionic thioindolate ligand, NHC is a N-heterocyclic carbene, and py is pyridine, were initially predicted, via density functional theory (DFT) calculations, to be E-selective by favoring anti-positioning of substituents in the expected rate-determining transition state: the cycloreversion of the metallacyclobutane intermediate (MCB). Three pyridine-stabilized catalysts (52a-c) with different substituents (H, Me, or Ph) in the C2 position of the thioindolate ligand were synthesized, all employing the unsaturated 1,3 dimesityl-4,5-dimethyl-imidazoline-2-ylidene C1 as the NHC ligand. Single-crystal X-ray diffraction analysis of catalysts 52a and 52c confirmed the ligand orientation needed for E-selective metathesis, with the thioindolate sulfur atom binding cis, and the indolate nitrogen atom trans, to the NHC. Whereas these newly synthesized complexes exhibited metathetic exchange of their 2 thienylmethylidene ligands with 1-alkenes, no corresponding self-metathesis products were obtained. Only small quantities of 2 butene (0.35 turnover, 73% Z-isomer) were produced during the self-metathesis of propene using thioindolate catalyst 52a. In contrast to the original expectation, detailed DFT analysis revealed that slow product release, not cycloreversion, limited the reaction, explaining the low metathesis activity and unexpected Z-selectivity of the S∩N catalyst 52a. To lower the dissociation barrier, NHCs less bulky than C1 were investigated, along with an S∩N ligand containing a more acidic nitrogen atom than that of indole to improve catalyst stability. However, catalyst 57, bearing a mercaptophenyltriflouro-methanesulfonamide ligand 55, did not show significant improvement in productivity or E-selectivity compared with 52a. Furthermore, Ru nanoparticles were formed upon the addition of the S∩N ligand 55 to Ru complexes containing less bulky NHCs. Thioindolate ligand 49a was found to be compatible with these NHCs. However, due to the activation of the o-C H bonds of N-bound NHC phenyls, only the fluorinated 1,3-bis(2,6-difluorophenyl)-4,4-dimethyl-5,5-dihydro-imidazol-2-ylidene C5 led to a stable thioindolate-coordinated catalyst 65. Unexpectedly, in 65, the thioindolate 49a bonds with the indolate positioned trans to pyridine, resulting in low catalytic activity and E-selectivity in 1-alkene self-metathesis. DFT calculations indicate that the low activity can be attributed to the weak trans influence and significant π donation of the indolate. In contrast, the initially intended isomer 65’, with the thiolate positioned trans to pyridine, is predicted to be more active and E-selective with cycloreversion as the rate-limiting step. The above results prompted a reevaluation of the dianionic X∩Y ligand, highlighting the importance of having an X fragment with a strong trans influence and a Y fragment with a weak trans influence, which exerts selective steric pressure on the β-position of the MCB. Following these considerations, anionic carbon-based C∩N ligands, e.g., derived from phenylimidazole, were identified as promising. These ligands were expected to possess favorable properties for both activity and selectivity, leveraging the carbon-based moiety for increased activity and the N-based fragment for promoting E-selectivity. Unfortunately, challenges were encountered while attempting to install various C∩N ligands on Ru alkylidene precursors via C–H activation or transmetalation, and the desired C∩N-coordinated ruthenium alkylidenes could not be realized. In addition to offering a new class of ligands and a range of new organometallic complexes, this thesis offers insight into the fundamental requirements of Z- and E-selective metathesis catalysts. The thesis also demonstrates the magnitude and multifaceted nature of the challenge posed by E-selective olefin metathesis: addressing one aspect, such as introducing selectivity-inducing steric pressure, may generate new challenges, such as a change in the rate- and selectivity-determining step. To navigate this complicated chemical landscape, DFT calculations were used to both guide the experimental work by predicting catalyst candidates and subsequently, identify and analyze the factors responsible for the lower-than-expected activity and selectivity of the synthesized complexes. Thus, whereas the challenge of ruthenium-catalyzed E-selective metathesis of terminal alkenes remains, the insight into factors governing catalyst stability, activity, and selectivity offered in this thesis may inform future catalyst redesign and thus, indirectly, contribute to achieving the ambitious goal of selective metathetic synthesis of E-olefins from 1-alkenes.