Improving surgery and prognostication in right-sided colon cancer

Abstract

Bakgrunn Kreft i tykktarm er blant de vanligste kreftformene i Norge. Kirurgi er viktigste behandling for tykktarmskreft uten spredning, men har ikke gjennomgått samme forbedringer som behandling for endetarmskreft. En faktor som bidro til bedre overlevelse for endetarmskreft var standardisering av og mer radikal kirurgi. Det er på tide at behandling for tykktarmkreft gjennomgår tilsvarende forbedringer. Forskjeller i anatomi, biologi og prognose relatert til svulstens lokalisasjon i tykktarmen førte søkelyset til høyresidig tarmkreft. Kirurgi for proksimale svulster er teknisk vanskelig i tillegg til at de har en særegen biologi og dårlig prognose. Kjennskap til svulstens biologi er nødvendig for persontilpasset kreftbehandling, og inspirerte til en studie med flytende biopsi og analyse av sirkulerende DNA fra svulsten (ctDNA). Formål Målet med studien var å sammenlikne komplikasjoner etter radial kirurgi hos pasienter operert med åpen- eller kikkhullsoperasjon for høyresidig tykktarmskreft. Spesifikke komplikasjoner ble også undersøkt. Lengden på gjenværende karstump etter reseksjon ble vurdert som et mål på kvalitet. Målet med biomarkørstudien var å undersøke om ctDNA kan forutsi tilbakefall. Metode I studien ble 128 pasienter randomisert til åpen- eller kikkhulls-operasjon. Kirurgien ble utført standardisert og med mål om å fjerne de sentrale lymfeknutene i operasjonsområdet. De første 40 pasientene, 20 fra hver gruppe, ble undersøkt med måling av gjenværende stump fra blodkaret etter operasjon. Målingen ble utført på CT tatt 6 måneder etter operasjon, og ble utført to ganger av to uavhengige radiologer. I den prospektive observasjonsstudien for biomarkører ble 50 pasienter undersøkt med neste generasjons sekvensering og digital dråpe PCR (ddPCR) for kreftrelaterte mutasjoner i svulst og blod. Resultat Det var ingen forskjeller i komplikasjoner mellom de to gruppene. Det var ingen livstruende komplikasjoner og få alvorlige komplikasjoner med 8 % i den åpne gruppen og 5 % i kikkhulls-gruppen. Ingen pasienter ble reoperert for lekkasje i tarmskjøten. Blodoverføring eller infusjon av jern var den vanligste komplikasjonen (22 % åpen vs. 15 % kikkhull). Postoperativ tarmparalyse var den nest vanligste komplikasjonen, og ble registret hos 16 % operert åpent og 19 % operert med kikkhull. Det ble i gjennomsnitt fjernet like mange lymfeknuter ved åpen operasjon (n=32) som ved kikkhullsoperasjon (n=29). Gjenværende karstump var kort og lik i begge grupper (4mm). Det var godt samsvar mellom målingene til hver radiolog, mens det var forskjeller mellom de to. Forskjellene forekom i den åpne gruppen hvor det ikke var markør på karet som var delt. Kreftrelaterte mutasjoner ble funnet hos 49/50 pasienter, og 47 av disse var mulig å følge med ddPCR. ctDNA kunne påvises hos 31/47 pasienter før operasjon, og ble redusert etter operasjon hos 27/31. Risiko for tilbakefall var forhøyet hos pasienter hvor ctDNA kunne påvises etter operasjon (justert hazard ratio: 173). Konklusjon/implikasjoner Høyresidig kolektomi med sentral lymfeknutedisseksjon foran vena mesenterica superior er en anvendelig, trygg og reproduserbar metode som kan bli fremtidig standard ved høyresidig tykktarmskreft. Lengden av gjenværende karstump kan være kvalitetsmarkør for omfang av lymfeknutedisseksjon. ctDNA kan forutsi tidlig tilbakefall ved høyresidig tykktarmskreft.

Background The incidence of colon cancer is high in Norway. Surgery is the mainstay in the treatment of colon cancer but has not undergone the same improvements as rectal cancer. Standardisation of and more radical surgery was one of the measures that lead to increased survival for rectal cancer. It is time for colon cancer to undergo the same improvements. Differences in tumour biology, anatomy and prognosis related to localisation of the tumour in colon, led to focus on right-sided colon cancer. The proximal tumours have a distinct tumour biology with poor prognosis in addition to technical demanding surgery. Knowledge of tumour biology is necessary to personalize cancer treatment and inspired to launch a project with liquid biopsy and analysis of circulating tumour DNA (ctDNA). Aim The aim of the study was to compare the differences in complications after radical surgery between open and laparoscopic surgery for right-sided colon cancer. Specific complications were also explored. Surgical quality was evaluated by comparing length of remaining vascular stump length after resection. The aim of the biomarker study was to investigate ctDNA as a predictor of recurrence. Method In the trial, 128 patients were randomised to receive either open or laparoscopic colectomy. The surgery was standardized and focused on central lymphadenectomy. The first 40 patients, 20 in each group were explored for length of remaining vascular stump length after resection by measurements in computed tomography 6 months postoperative. The measurements were conducted twice by two independent radiologists. In the prospective observational biomarker study 50 patients were explored by next generation sequencing and digital droplet PCR (ddPCR) for cancer related mutations in tumour and blood. Results There was no difference in complications between the two groups. There were no life-threatening complications and a low incidence of serious complications with 8 % in the open group and 5 % in the laparoscopic group. No patients were reoperated due to anastomotic leaks. Transfusion or infusion of i.v iron was the most common complication (22 % open vs 15 % laparoscopic). Postoperative ileus was the second most common complications and occurred in 16 % after open and 19 % after laparoscopic surgery. Equal number of mean lymph nodes was removed in open (n=32) and laparoscopic (n=29) group. The remaining vascular stump length after resection was short and equal in the two groups (4 mm). Interclass correlation for each observer was good but interclass correlation between observers was poor. The discrepancy occurred in the open group where no marker was present at the vessel stump. Cancer related mutations was detected in 49/50 patients of which 47 available for surveillance with ddPCR assays. ctDNA was present in liquid biopsy prior to surgery in 31/47 patients and was reduced after surgery in 27/31 patients. Risk for recurrence was elevated in the patients with postoperative positive ctDNA (adjusted hazard ratio: 173). Conclusion/implications Right-sided colectomy with central lymphadenectomy along superior mesenteric vein is applicable, safe, and reproducible and can be the future standard for right-sided colon cancer. Vascular stump length can be a quality marker for central lymph node dissection. ctDNA is a strong predictor for early recurrence in right sided colon cancer and must be further explored in clinical trials to establish its role in routine diagnostics.