Bloodstream infections and antimicrobial resistance in Zanzibar, Tanzania, with special focus on typhoid fever and malaria

Abstract

Bakgrunn: Globalt bidrar infeksjonssykdommer signifikant til sykdom og død, og lavinntektsland er uforholdsmessig rammet. Ved livstruende infeksjoner som blodbaneinfeksjoner kan rask behandling med adekvate legemidler redde liv. Bruk, overforbruk og feil bruk av antibiotika har ført til en bekymringsfull global økning av antibiotikaresistens som truer behandlingsmulighetene for alvorlige infeksjoner globalt, særlig i ressurssvake områder. Informasjonen som er tilgjengelig om både etiologi av blodbaneinfeksjoner og antibiotikaresistens i Afrika sør for Sahara, inkludert Zanzibar, er utilstrekkelig og setter pasienter i fare for mangelfull behandling og død. Mål: Denne studien tok sikte på å undersøke både etiologi ved blodbaneinfeksjoner i Zanzibar, Tanzania, og resistensforholdene til de påviste bakteriene for å bidra til den kliniske håndteringen av pasientene. Metoder: Kliniske og mikrobiologiske data ble samlet inn i prospektive observasjonelle tversnittsstudier av hospitaliserte pasienter mistenkt for blodbaneinfeksjoner. Dette inkluderte blod for dyrkning, identifikasjon og resistensbestemmelse av de isolerte mikrobene. Salmonella Typhi stammer ble helgenomsekvensert i to perioder (2012/2013 og 2015/2016). Malaria ble diagnostisert ved hjelp av hurtigtest (rapid diagnostic test, RDT), mikroskopi og polymerasekjedereaksjon (PCR) i 2015/2016. Resultater: I 2012/2013 (469 pasienter, artikkel I), fant vi at Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter species og Staphylococcus aureus var de bakteriene som oftest forårsaket blodbaneinfeksjoner. For første gang ble betalaktamase med utvidet spektrum (extended-spectrum beta-lactamase, ESBL) produserende bakterier oppdaget i Zanzibar, både ved infeksjoner som har oppstått utenfor sykehuset og i sykehuservervete infeksjoner. I 2015/2016 var Salmonella Typhi den hyppigste årsaken til bakterielle blodbaneinfeksjoner (61 av 1037 pasienter, artikkel II), med høy prevalens av multiresistente S. Typhi med lavgradig resistens for ciprofloxacin, og alle isolater tilhørende 4.3.1 genotypen som dominerer i Øst-Afrika. Malaria ble funnet hos 9% (63/731) av pasientene (artikkel III). Sammenlignet med PCR var sensitiviteten av malaria hurtigtest og mikroskopi henholdsvis 64% (36/56) og 50% (18/36), og spesifisiteten 98% (561/575) og 99% (251/254). Konklusjon: Den høye andelen av multiresistente S. Typhi med lavgradig ciprofloksacinresistens som forårsaker blodbaneinfeksjoner i Zanzibar medfører at det er få behandlingsalternativer igjen. Funn av ESBL-produserende bakterier i blodbaneinfeksjoner ervervet utenfor sykehus er bekymringsfullt fordi det betyr at disse mikrobene allerede har spredd seg i samfunnet. Infeksjoner forårsaket av disse mikrobene er vanskelig å behandle og kan i praksis være umulig å kurere i den lokale situasjonen. Hurtigtester og mikroskopi er nyttige verktøy i rutine diagnostikk av malaria, men negative resultater må tolkes med forsiktighet. Funnene understreker behovet for videre overvåkning av etiologi av blodbaneinfeksjoner og forekomst av antibiotikaresistens, og for å etablere strategier for å bekjempe den videre spredningen av antibiotikaresistens. Studien kan bidra til å etablere lokale behandlingsretningslinjer og til å peke på behovet for forebyggende tiltak mot enterisk feber inkludert vaksinering, og på behovet for å vedlikeholde og styrke malaria kontroll programmet på Zanzibar.

Background: Infectious diseases contribute significantly to the global burden of diseases, with low-income countries disproportionately affected. In life-threatening infections such as bacterial bloodstream infections (BSIs), rapid treatment with appropriate drugs can save lives. Use, overuse and misuse of antibiotics have led to a worrying global increase of antimicrobial resistance (AMR), threatening the successful treatment of serious infections globally, particularly in low-resource areas. The insufficient information available on both etiology of BSIs and prevalence of AMR in Sub-Saharan Africa, including Zanzibar, puts patients at risk of inadequate treatment and death. Aims: This study aimed at investigating the etiology of BSIs in Zanzibar, Tanzania, and the AMR patterns of the bacteria detected, to guide clinical management. Methods: In two prospective observational cross-sectional studies of hospitalized patients suspected to have BSIs (2012-13 and 2015-16), clinical data were collected, and blood obtained for culture, identification and susceptibility testing. Salmonella Typhi isolates were whole genome sequenced. Malaria rapid diagnostic test (RDT), microscopy, and polymerase chain reaction (PCR) was done in 2015-16.

Results: In 2012/2013 (469 patients, paper I), we found Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter species and Staphylococcus aureus to be the most frequent bacteria causing BSIs. For the first time, extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing bacteria were detected in BSI in Zanzibar, both in community- and in hospital-acquired infections. In 2015/2016, Salmonella Typhi was the leading cause of bacterial BSIs (61 of 1037 patients, paper II), with a high prevalence of S. Typhi with multidrug resistance and low-level ciprofloxacin resistance, and all isolates belonging to the 4.3.1 genotype which dominates in East Africa. Malaria was found in 9% (63/731) of the patients (paper III). In comparison to PCR, the sensitivity of the malaria RDT and microscopy was 64% (36/56) and 50% (18/36), and the specificity 98% (561/575) and 99% (251/254), respectively. Conclusions: The high proportion of multidrug-resistant (MDR) S. Typhi with low-level ciprofloxacin-resistance causing BSI in Zanzibar limits treatment options. The detection ESBL-producing bacteria in community-acquired BSI is worrying, as these difficult-to-treat microbes can be practically incurable in the local situation. RDTs and microscopy are useful tools in the routine diagnostic of malaria, however, negative results must be evaluated with caution. The study highlights the need of further surveillance of BSIs and AMR and of establishing strategies to fight the further spread of AMR. The study results can inform local treatment guidelines and imply the need of prevention measures against typhoid fever including vaccination, and for maintenance and strengthening of the malaria control program in Zanzibar.