Inflammatory targeted assessment and laser treatment of knee osteoarthritis : Rater reliability of pain pressure threshold algometry and effectiveness of Low-Level Laser Therapy

Abstract

Bakgrunn: Ved kneartrose er et høyere nivå av inflammasjon assosiert med mer intens smerte og raskere sykdomsprogresjon. Å redusere kneinflammasjon anbefales derfor som behandlingsmål. Inflammatorisk mediert hyperalgesi ved trykk mot knærne kan påvises med trykkalgometri (smerteterskel målt ved trykk), såfremt testens reliabilitet er tilstrekkelig. Reliabiliteten av trykkalgometri hos personer med kneartrose er kun blitt undersøkt i noen få studier, og aldri med mer enn to testere per studie. Ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter anbefales ved kneartrose, til tross for at de kan forårsake alvorlige bivirkninger. Low-Level Laser Thearpy (LLLT) er trygt, og har vist seg å redusere kneinflammasjon i større grad enn anti-inflammatorisk medisin hos gnagere. Imidlertid har det vært motstridende konklusjoner fra systematiske oversikter om den kliniske effekten av LLLT ved kneartrose, men ingen av disse har inneholdt en gyldig meta-analyse av dose-respons. Utover dette forelå det mangelfull forskning på effekten av LLLT som supplement til styrketrening mot kneartrose.

Hensikt: De overordnede målene for denne avhandlingen var å undersøke rater-reliabiliteten av trykkalgometri og estimere effekten av LLLT hos personer med kneartrose.

Metoder: Avhandlingen består av tre studier. I studie I ble intra- og inter-rater-reliabiliteten av trykkalgometri undersøkt av tre testere, hvorav to ikke hadde noen tidligere erfaring med prosedyren. 27 personer (50 knær) med kneartrose ble inkludert. Det ømmeste punktet i leddlinjen i hvert kne ble undersøkt for smertetrykksterskel ved hjelp av et håndholdt digitalt trykkalgometer. Vurderingen ble gjort tre ganger med ≥ 20 sekunders intervaller av hver tester i en enkelt sesjon. Vi estimerte Intraclass Correlation Coefficient (ICC) versjon 2.1 og Minimal Detectable Difference (MDD). I studie II, en systematisk review av LLLT, ble det utført et søk etter rapporter av placebo-kontrollerte randomiserte kliniske studier frem til februar 2019. Tre personer håndterte utvelgelsen av studier, vurderingen av risiko for bias og dataekstraksjonen til meta-analyse av pasient-rapportert smerte og fysisk funksjon. Studiene ble subgruppert etter laserdosis ved bruk av anbefalingene fra World Association for Laser Therapy. I studie III, en randomisert klinisk studie, ble 50 personer med kneartrose delt inn i to grupper; en med styrketrening pluss en høy dose LLLT (45 joule 904 nm laser per kne per behandling) og en med styrketrening pluss placebo-LLLT. Laserterapi og styrketrening ble utført tre ganger i uken i henholdsvis 3 og 8 uker. De primære utfallsmålene var smerteintensitet ved bevegelse (Visual Analogue Scale, VAS), om natten (VAS), i hvile (VAS) og globalt (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS). De sekundære utfallsmålene var KOOS fysisk funksjon i daglige aktiviteter, KOOS fysisk funksjon i sport og rekreasjon, KOOS livskvalitet, bruk av smertestillende medikamenter, bruk av ikke-steroide antiinflammatorisk medisiner, global helseendring, aktiv knefleksjon, sit-to-stand test, leddlinje smertetrykksterskel, tibia smertetrykksterskel og sanntids-ultralydsvurdert suprapatellar effusjon, menisk nyvaskularisering og femur brusktykkelse. Alle undersøkelsene ble utført ved baseline og 3, 8, 26 og 52 uker senere, bortsett fra global helseendring som bare ble evaluert ved uke 8.

Resultater: I reliabilitetsstudien varierte intra-rater ICC fra 0,909 til 0,956 og MDD fra 9,11 til 15,23 N. De tre testerne oppnådde til sammen en inter-rater ICC på 0,707 og en MDD på 25,01 N. I den systematiske oversikten ble 22 studier inkludert. Meta-analysene viste at smerte ble signifikant redusert av de anbefalte laserdosene i klinisk relevant grad versus placebo ved avsluttet behandling og 2-12 uker senere. Smertereduksjonen fra de anbefalte laserdosene var størst 2-4 uker etter avsluttet behandling (31,87 mm VAS svært signifikant over placebo). De ikke-anbefalte laserdosene var signifikant underlegne. En lignende trend ble sett ved fysisk funksjon. Risikoen for bias var ubetydelig. I den kliniske studien var smerte ved bevegelse og smertetrykkterskel i leddlinjen signifikant verre i placebogruppen enn i lasergruppen ved baseline, og derfor fokuserte vi på endringene mellom gruppene. I lasergruppen var det en signifikant reduksjon i antall deltakere som brukte enhver form for smertestillende medikament og ikke-steroide anti-inflammatorisk medisiner, samt økt yteevne i sit-to-stand testen versus placebo ved uke 52. Placebogruppen var forbedret i signifikant større grad enn lasergruppen med hensyn til smertetrykkterskel i leddlinje ved uke 8. Ingen andre signifikante endringer mellom gruppene ble registrert.

Konklusjoner: Reliabilitetsstudien viste at trykkalgometri er en reliabel metode for vurdering av kneartrosesmerter. Den systematiske oversikten viste at LLLT er trygt å bruke, kan gi økt funksjonsevne og en klinisk relevant smertelindring ved kneartrose med doser på 4-7 joule ved bruk av 785-860 nm bølgelengde eller 1-3 joule ved bruk av 904 nm bølgelengde per behandlingspunkt på kneleddet. I det kontrollerte forsøket fant vi at smerte ble redusert i klinisk relevant grad i begge grupper. Laserterapien så ut til å øke den fysiske funksjonsevnen og redusere bruken av smertestillende medisiner, men den påvirket ikke de andre resultatene signifikant. Det er sannsynlig at den høye laserdosen som ble anvendt ikke var optimal, fordi lavere laserdoser har blitt påført med større suksess i tidligere, liknende studier. Baselineubalanse, bruk av ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler og en uvanlig stor smertereduksjon i placebogruppen kan også ha forhindret påvisning av ytterligere effekter av LLLT.

Background: In knee osteoarthritis (KOA), a greater level of inflammation is associated with more intense pain and rapider disease progression. Thus, reducing knee inflammation is advised. Inflammatory-mediated pressure hyperalgesia in knees can be detected with Pain Pressure Threshold (PPT) algometry if applied with sufficient reliability. The reliability of PPT algometry in persons with KOA had only been investigated in a few studies and never with more than two raters per study. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) are recommended for KOA, despite they can cause severe side effects. Low-Level Laser Therapy (LLLT) is safe and has shown to reduce KOA inflammation to a greater extent than NSAIDs in rodents. Nevertheless, conclusions from systematic reviews on the clinical effectiveness of LLLT in KOA have been conflicting. However, no valid LLLT dose-response relationship meta-analysis investigation in KOA had been carried before this thesis. Furthermore, evidence regarding the effectiveness of LLLT as a supplement to strength training in KOA was lacking.

Objectives: The overall objectives of this thesis were to investigate the rater reliability of PPT algometry and estimate the effectiveness of LLLT in KOA patients.

Methods: This thesis consisted of three studies. In study I, the intra- and inter-rater reliability of PPT algometry were investigated using three raters, two of which had no prior experience with the procedure. Twenty-seven persons (50 knees) with KOA were assessed for PPT. The most tender spot in the joint line of each knee was measured using a hand-held digital pressure algometer. The assessment was done three times with ≥ 20 second intervals by each rater in a single session. We estimated the Intraclass Correlation Coefficient (ICC) version 2.1 and Minimal Detectable Difference (MDD). In study II, a dose-finding systematic review of LLLT, a search for reports of placebo-controlled randomized clinical trials (RCTs) published up to February 2019 was performed. Three persons handled the selection of trials, risk-of-bias assessment, and data-extraction for meta-analysis of patient-reported pain and disability. The trials were subgrouped by LLLT dose using the World Association for Laser Therapy recommendations. In study III, a RCT, 50 persons with KOA were divided in two groups, one with strength training plus a high dose LLLT (45 joules 904 nm laser per knee per session) and one with strength training plus placebo LLLT. LLLT and strength training were performed triweekly for 3 and 8 weeks, respectively. The primary outcomes were pain on movement (Visual Analogue Scale, VAS), at night (VAS), at rest (VAS), and globally (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS). The secondary outcomes were KOOS disability in activities of daily living, KOOS disability in sports and recreation, KOOS quality of life, usage of any analgesic, usage of NSAIDs, global health change, knee flexion active range of motion, 30 seconds chair stands, joint line PPT, tibia PPT, and real-time ultrasonography assessed suprapatellar effusion, meniscal neovascularization, and femur cartilage thickness. All the outcomes were assessed at baseline and 3, 8, 26, and 52 weeks later, except for global health change, which was only evaluated at week 8.

Results: In the reliability study, the intra-rater ICC ranged from 0.909 to 0.956, and the intra-rater MDD ranged from 9.11 to 15.23 N. The raters achieved an inter-rater ICC of 0.707 and a MDD of 25.01 N. In the systematic review, 22 trials were included, and the meta-analyses showed that pain was significantly reduced by the recommended LLLT doses to a clinically relevant extent versus placebo at completed therapy and 2-12 weeks later. The pain reduction from the recommended LLLT doses peaked during follow-ups 2-4 weeks after completed therapy (31.87 mm VAS highly significantly beyond placebo). The non-recommended LLLT doses were significantly inferior. A similar trend was seen with disability. The risk-of-bias was insignificant. In the RCT, pain on movement and joint line PPT were significantly worse in the placebo group than in the laser group at baseline, and thus we focused on the between-group changes. In the laser group, there was a significant reduction in the number of participants using any analgesic and NSAIDs and increased performance in the sit-to-stand test versus placebo at week 52. The placebo group was improved significantly more than the laser group regarding joint line PPT at week 8. No other significant between-group changes were found.

Conclusions: The reliability study showed that PPT algometry is a reliable method for assessment of KOA pain. The systematic review demonstrated that LLLT is safe to use and can provide a disability reduction and a clinically relevant pain relief in KOA with doses of 4-7 joules using 785-860 nm wavelength or 1-3 joules using 904 nm wavelength per treatment spot on the knee joint. In the RCT, we found that pain was reduced to a clinically relevant extent in both groups. The LLLT appeared to increase physical performance and reduce the usage of pain medication, but it did not significantly affect the other outcomes. It is plausible that the LLLT dose applied may have been higher than the optimal LLLT dose because lower doses of LLLT have been applied with greater success in previous studies on the same topic. The baseline imbalance, use of NSAIDs, and unexpectedly large percentage of pain reduction in the placebo group may also have prevented the detection of additional LLLT treatment effects.